氧气的感知与适应，对2019诺贝尔生理学奖的个人理解
G同学, December 09,2019

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本文纯属个人观点，写给看得懂的人们

对于诺奖成果应该用历史与发展的眼光去看待，能够宽容就尽量宽容。本文完全是对诺奖委员会公布信息以及公开媒体新闻细节的个人解读，可能不是诺奖获得者的本意。把话讲得直白一些，可以节约大家的宝贵时间，特此说明。

诺贝尔奖是一个很值得研究的方向，诺贝尔奖给人类提供了一个完整丰富的各种各样的技术伦理案例宝库，人类的“七宗罪”在诺奖获得者身上都可以找到例证。万变不离其宗，各种各样的科学骗局都可以从诺奖获得者身上找到案例。这里用的分析方法都是白人基督徒里面的反华者用来分析中国人，并据此歧视中国人的方法。白人是不会承认自己的歧视行为的，有的白人对中国人的敌意是在骨子里面的，中国人不知道而已。所以，要用历史与发展的眼光去看待诺贝尔奖成果，要看好的积极的一面，要从这些科学骗局中汲取经验教训。从这些教训中，我们可以看出“爱你的敌人”有多重要。

敌人的概念存在于你自己的心里，本质上是你自己的一部分，爱你的敌人就是爱你自己。说得通俗易懂，不要因为有人恨你，你就恨自己。

首先，2019年的诺贝尔生理学奖又奖给了“伪科学”。今年轻诺贝尔医学奖是一个经典的技术伦理案例，值得技术伦理学家认真研究。美国科学家威廉·凯林（William G Kaelin， Jr），英国科学家彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J Ratcliffe）和美国科学家格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）独立研究的结论背靠背相互支持，大树底下好乘凉，有1931年诺贝尔生理学或医学奖得主Otto Warburg，1938年的诺贝尔生理学或医学奖Corneille Heymans，1953年诺贝尔生理学奖Hans Krebs，1993年诺贝尔生理学奖R.J.Roberts和P.A.Sharp，1997年诺贝尔化学奖Paul D.Boyer，2018诺贝尔化学奖得主G·Winter的站台，还有新药在中国与日本上市，在中国与美国正规医院已完成二期临床实验，将进行三期临床实验。今年的生理学奖既有历史又有研究进展，既有个体创新又有国际合作，还有新药上市的光明发展前景。有理有据、滴水不漏，这是一个拼图完美的国际合作科研典范吗？当然不是，说得严重点，今年的诺贝尔生理学奖又是一个生理学家国际合谋欺世盗名的经典案例。

毛主席不信任知识份子，应该是他在北京大学当图书管理员期间，见识了很多知识份子的愚蠢的缘故，知识份子因为长期脱离生产实践，在很多时候是非常无知而且愚蠢的。

今年的诺贝尔生理学奖原意应该是为1931年诺贝尔生理学或医学奖得主Otto Warburg，1938年的诺贝尔生理学或医学奖Corneille Heymans，1953年诺贝尔生理学奖Hans Krebs，1993年诺贝尔生理学奖Roberts and Sharp，1997年诺贝尔化学奖Paul Boyer，2018诺贝尔化学奖得主G.Winter圆谎，Otto Warburg揭示了氧气对动物生命至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，这种转换是一种酶催化的过程。Heymans发现了颈动脉体如何感知血氧，从而直接与大脑交流来控制呼吸频率。Paul Boyer通过分析产生储能分子三磷酸腺苷(ATP)的酶催化过程，揭示三磷酸腺苷是所有生物细胞新陈代谢过程的“燃料”。用几十年前的成果，加上三方互证瞒天过海间接证明今年诺奖的正确性，仅此而已。

文化大革命期间，1931年与1938年的诺贝尔生理学奖作为资产阶级的唯心主义与机械唯物主义科研成果，曾经被红卫兵贴大字报批判过，没有毛泽东思想指导的科研成果就是靠不住。改革开放放松了群众的思想政治工作，愚昧无知的思潮就会让中国人无缘无故崇洋媚外。新中国建立后，基督教在中国成了稀罕物，中国的年轻人大都不了解基督教。两千年来，白人基督徒从来没有变过，以后也不会改变。因为基督徒的《圣经》两千年来从来没有改变过，基督徒永远不会改变。发动鸦片战争、火烧圆明园的英国人，发动韩战、越战的美国人与今天的英国人、美国人并无本质上的不同，以后也不会有不同。基督徒有个秘诀，通过祷告把自己的心灵打扫得干干净净，让旁人相信自己是个纯洁的人，再无恶不作，美其名曰“自由”。做坏事前祷告，做完坏事后再祷告，人经过祷告思想给人感觉非常健康，基督教坏事做尽，只要没有伤到中国人，给中国人感觉没有那么坏，一旦伤到中国人，中国人才发现白人是“中山狼”时为时已晚。中国人不祷告，中国人的思想给人感觉龌龊，相由心生，中国人没有做什么坏事，也会被误认为是坏人。现在美军在伊拉克、阿富汗、叙利亚、利比亚杀人放火的那些事情，白人基督徒旧社会在中国都干过，以后中国衰落了，白人基督徒还会到中国去杀人放火，这是毫无疑问的，人的本性就是这样的。祷告的力量非常强大，安禄山应该是与住在长安的景教徒（基督徒）学的祷告，祷告把安禄山变成一个纯粹的人，一个高尚的人，唐玄宗、李林甫特别信任安禄山。旧社会过来的人对白人基督徒祷告以后做的坏事深有体会，文化大革命才会发生对西方的科学“怀疑一切、否定一切、打倒一切”的思想上的斗争。文革时期流行“头上长角，浑身流脓”，那是为了与帝国主义作斗争的实际需要装出来的。公知批判中国人不懂国际惯例，主张“全盘西化”，本质上是根本不懂“什么是西化”。实际上，中国人如果不强悍点，早就变成阿富汗、叙利亚了。在基础研究领域，白人基督徒科学家多是靠祷告与伪造数据，瞒天过海骗过全人类的，最后只有爱心才能解决问题。

犹太人认为，人愚蠢是因为人思想上的罪，蒙蔽了人对世界的正确认识，只要通过向上帝祷告，上帝赦免人思想上的罪，人就会变得聪明，一个的思想健康的人也可能在行为上犯罪，所以，看人不光要看其思想，也要看其行为。

首先，G同学不是种族主义者，白人基督徒当了两千年的“中山狼”，是尝到“骗人”的甜头的。用理想主义来说话，用现实主义行事，具有很大的迷惑性。历史早就证明，中国人相信白人基督徒的甜言蜜语的时候，就是白人基督徒杀人的时候。现在白人基督徒已经改变策略，以欺骗中国国家领导人为主。有首歌是这么唱的：“巨龙，巨龙，你要擦亮眼，永永远远擦亮眼。”G同学对此歌的理解是：海外华人因为与外国人长期打交道，早就把外国人看得很清楚，外国人与中国人打交道目的是灭亡中国，有的美国白人对中国的敌视是骨子里面的，到最后，只有爱心才能解决问题。G同学拥护中共，G同学也是个非常虔诚的基督徒，G同学强调只有爱心才能解决问题。中国人不信基督教，不要去学基督徒那一套，晚清政府就是自己不信基督教，却出于虚荣学基督徒那一套，用爱心去对待中山狼，结局只能是灭亡，不信基督教的中国人要听毛主席的，要全心全意为人民服务。

中国人善战，基督徒善辩，所以，外国人颠覆中国只能采用安禄山的办法，在中国制造内乱。外国人反华一直都走安禄山的路子，贿赂并控制中国的各级领导人，让中国的领导人自己去把自己搞乱过苦日子。安禄山反华，中国永远失去了中亚。海外华人又不敢公开给中国人讲，给中国人公开讲这些，自己在国外就没法混了。G同学是中共党员，他为什么会跑到加拿大写那么多东西，有什么不可以在国内讲的？G同学在国内长期被人苦口婆心劝告，你不要讲，你把他们（中国人）教乖了，就不好管了。国内的内奸就怕G同学讲真相，外国人早就把中国领导人收买或蒙蔽了的，海外华人回国也是死路一条，只好用歌词暗示国内的人要提防“中山狼”。人无完人，G同学并不是说毛主席没有错，关键问题是个生存问题，那是由人的本性决定了的，不管中国采用何种政治制度，白人是不会放过中国人的。美国人有基督教，基督教本质上是一种革命性的思维方式。其他文明都不具备革命性思维，以革命性的思想武器打击非革命性的价值观是件轻而易举的事情。基督教打击伊斯兰、儒释道与其他信仰轻而易举，但马列主义、毛泽东思想革命更彻底，毛泽东思想打得过基督教。文革的方式方法有问题，但文革对中国的贡献就是给中国人自信，文革敏锐地意识到剥削阶级搞的东西不可靠，白人科学家搞的基础研究不可信，只有依靠人民大众中国才有前途。人民才是历史的创造者，这么朴素的道理，外国人是不会明白的。外国人对中国文化的主流观点是以负面与批判的眼光来看待的，外国人颠覆中国的行为不会停止。邓小平的最大失误就是丢掉了文革的“批判”思维，中国的领导人逐渐走向人民的对立面，中国人承平日久，民佚志淫，长期被第五纵队忽悠，催生了很多社会腐败问题。苏联就是丢掉自己宝贵的列宁、斯大林时期的批判思维，自毁长城，俄罗斯的民主政治最终会把强大的俄罗斯变成贫穷的拉美基督教国家。所以，中国人要聪明点，不信基督教，就应该有点文革“批判”思维，才不会上当受骗。如果你恨中国人，请记住外国人与中国人是一样坏的，人的本性不以人种、国籍的不同而不同，不要因为自己的文化有缺点就自毁长城，所以，爱你的敌人是最重要的。

中国的《易经》与《五行学说》有三千年的历史，白人搞的基础科学研究并不比《易经》与《五行学说》强多少，G同学在这里尝试用白人批判中国古人先贤的方法去分析白人的基础研究成果之一，《分子生物学》。

生命科学本质上是在研究哲学，文化大革命“怀疑一切，否定一切，打倒一切”，主要是针对传统思想上的错误，是个态度问题，而非具体实际操作问题。文化大革命期间，诺奖获得者都是做为反面教材，让革命群众从思想上来批判的。“学术不端”本质上是一种资产阶级唯心主义世界观，G同学在这里解释一下，文革是如何批判这些西方科学家的成果的。文革虽然荒唐，但文革期间绝对不会发生美国霸凌中国的事情。G同学无意为文革翻案，文革有文革的问题，但G同学在这里用的思维方式，都是伟大的文化大革命对人类文明的贡献，因为人类有认识生命运动客观规律的自由。

近日，ScienceNews、The Scientist等做了实验室培养获得的类器官（Organoid）不能完全替代脑细胞的报道。[18]1931年、1938年、2019年诺贝尔生理学奖、1997年诺贝尔化学奖以及今年的生理学奖绝大多数数据是从老鼠甚至噬菌体实验中得到的，Ratcliffe用了SV40 转化的非洲绿猴肾细胞（Cos细胞），蛋白质杂交实验得到的DNA与原生细胞DNA是有差别的，他们错在他们都混淆了缺氧初期氧感应机制与后期氧感应机制的概念，加上分子生物学使用的仪器所需精度小于实验误差，完全靠伪造数据来逻辑自洽，这些科研成果的软肋就在于此。

“你们的话，是就说是，不是就说不是；若再多说，就是出于那恶者。”（马太福音5:37）

用一个词解释这句话，“实事求是”。

Otto Warburg1931年获得诺奖的理由是，“他揭示了氧气对动物生命至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，这种转换是一种酶催化的过程”。这一段话以偏概全，是有前提的。通常认为：生命必需的能量ATP来源于氧气与葡萄糖反应过程，所以，氧气是生命存在的必要条件。但是氧气不是对所有动物生命都至关重要，我们可以找到很多极端的例子，一些生命如蛔虫、噬菌体、大肠杆菌等厌氧动物的生存就不需要氧气。美国康涅狄格大学彼得·舍微尔相信，智利高海拔湖泊存在吸砷不吸氧的微生物。[53]“细胞中的线粒体都会利用氧气”这个结论也有毛病，不是所有的细胞都有线粒体，红细胞就没有线粒体。肝脏细胞中的线粒体的主要功能是对蛋白质代谢过程中产生的氨气造成的毒害进行解毒作用，而非“发电”产能功能。“几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，这种转换是一种酶催化的过程”。这个结论也为假，非乳酸系统和乳酸系统是从事短时间剧烈运动肌肉供能的主要方式，乳酸水解是一种在缺氧状态下体内能源物质的无氧代谢过程。在非乳酸能三磷酸腺苷-肌酸磷酸系统，氧分解产生的ATP一般只能维持5-10秒肌肉活动，当需要更多的ATP才能维持持续的运动时，存于肌肉中的磷酸肌酸，便会牺牲自己的磷酸根而使ADP合成ATP，该过程不需要氧气参加。即肌肉细胞无氧代谢时，肌肉细胞线粒体利用磷酸肌酸牺牲磷酸根而使ADP合成ATP来维持运动所需能量，可见，肌肉细胞无氧呼吸线粒体制造的乳酸能量与氧感应机制和氧感应酶无关，所以，Warburg的“所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，这种转换是一种酶催化的过程”这一结论不适合肌肉细胞乳酸系统提供能量的过程。

细胞产生ATP有两个基本方式：需要氧气的氧化磷酸化和不需氧气的糖酵解。但是不需氧气的糖酵解产生ATP的效率非常低下，无法长时间维持。从传统上讲，无氧呼吸最终会使身体受到危害，因为有机物进行不完全氧化、葡萄糖酵解速率低，造成有毒的不完全氧化产物如酒精与乳酸的积累，也加速了对糖的消耗，很快耗尽了可供提供能量的物质。但是没有人可以真正解释，甜菜块根、马铃薯块茎、玉米胚乳、胡萝卜叶、蛔虫、细菌、病毒、噬菌体、肌肉组织等长时间无氧呼吸的产物是酒精或乳酸。甜菜、马铃薯、玉米、胡萝卜等都可以通过无氧醇解酿酒，这些生物的无氧呼吸为什么可以长时间不需要氧，而人体就不行。因为ATP是一个空想出来的概念，有关ATP酶的实验是伪造的，Walker的实验仪器精度达不到要求。

1931年Warburg以他关于呼吸酶的普适性解释获诺贝尔生理学或医学奖，他认为细胞色素c氧化酶呼吸酶既是氧感受器，又是一氧化碳感受器，细胞色素氧化酶与一氧化碳接触后，就不能感受氧了，这就是一氧化碳中毒的机制，他这个结论本质上已经被今年的诺奖成果否定了。 今年的诺奖成果认为脯氨酸羟化酶（PHD）是氧感受器，而传统上认为，PHD的主要作用是合成“咸猪手”的主要成分胶原蛋白，与睾丸性激素合成作用，这为今年的诺奖蒙上一层神秘面纱。

Warburg的呼吸酶只在老鼠的血红蛋白上做了一氧化碳中毒定性实验，他测定了一氧化碳对老鼠呼吸的抑制由光照射而又恢复的作用光谱，指出与氧直接反应的酶是血红蛋白，并将之称为氧传递酶，即细胞色素氧化酶。Warburg认为一氧化碳中毒机理是，一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血红蛋白的亲合力高200～300倍，所以一氧化碳极易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，使血红蛋白丧失携氧的能力和作用，造成组织窒息。Warburg的问题是他没有研究过无氧呼吸生物的一氧化碳中毒问题，我们知道蛔虫是无氧呼吸生物，但一氧化碳也能让不呼吸氧的蛔虫中毒，蛔虫卵由于卵壳蛔甙层的保护作用，对一些化学品具有抵抗力，如10%的硫酸、盐酸、硝酸或磷酸溶液均不能影响虫卵内幼虫的发育；而一氧化碳能溶解或透过蛔甙层，与蛔虫体内的血红蛋白酶接触，从而使蛔虫体内的线粒体无法产生ATP，而饿死蛔虫卵细胞或幼虫，蛔虫的一氧化碳中毒不需要消耗ATP，更不需要使用线粒体产生ATP发电。所以，从这一角度，一氧化碳中毒还真可能与所谓“酶”或感应氧机制无关。

蚯蚓以体表进行气体交换。氧溶在体表湿润薄膜中，再渗入角质膜及上皮，到达微血管丛，由血浆中血红蛋白与氧结合，输送到体内各部分。蚯蚓的上皮分泌粘液，背孔排出体腔液，经常保持体表湿润，有利于呼吸作用。有人认为蚯蚓也能在水中进行呼吸或行泛氧呼吸。（百度百科）蚯蚓是有氧呼吸，蛔虫是无氧呼吸，一氧化碳都可以通过体表渗透杀死蚯蚓与蛔虫，所以，一氧化碳中毒与氧感应机制无关。

经常抽烟的人受二手烟影响比一般人大，常抽烟的人皮肤老得快。因为二手烟中的副流烟（也就是指被吸烟者吸入肺里又吐出的烟雾）危害更大，刺激性更强，一氧化碳CO的含量比主流烟高出2.5倍。吸烟会明显加速皮肤老化，吸烟与早期皮肤老化（皮肤干燥、皱纹、色斑等）有关。(知乎网)，人体新陈代谢本身也产生一氧化碳，所以，一氧化碳能溶解或透过人体细胞膜，人体内的一氧化碳还真不全是血红细胞与一氧化碳接触带来的。

Warburg并不知道，一氧化碳并不对所有生物有害，上个世纪50年代英国国立医学研究院Lewis Pugh发现一氧化碳并不伤害海豹，他监测了一些威德尔海豹血液，结果发现这些动物血液中一氧化碳水平极高，成年象海豹血液中大约有10%血红蛋白结合了一氧化碳（碳氧血红蛋白）。哈佛大学医学院生理学家Leo Otterbein认为，一氧化碳能降低组织代谢，一氧化碳可以作为治疗气体。降低代谢就可以减少氧气的使用，也就可以延缓导致组织炎症和细胞坏死发生的有毒物质。[1]

Warburg的一氧化碳中毒模型认为，氧感应器普遍存在。这里就出了个问题，如果氧气感受器本质就是一种羟化酶，那么讲个笑话，“咸猪手”就是一只巨大的氧感应器？从传统上讲脯氨酸羟化酶的主要作用是合成胶原蛋白，而“猪手”中含有大量胶原蛋白，如果脯氨酸羟化酶真是氧感受器，那么研究“猪手”细胞的氧感受机制比肾细胞更合理。到盛行流行性感冒细菌的南方去研究细菌，比到细菌难以生存的北极去研究细菌更合乎逻辑。

如果真有所谓“氧感受器”，就必然可以证明“温度感受器”、“一氧化碳感受器”、“毒药感受器”、“气味感受器”、“味觉感受器”、“高度感受器”、“疼痛感受器”、“平衡感受器”、“速度感受器”、“腻味感受器”、“兴奋剂感受器”、“ATP感受器”等等各种各样感受器同样客观存在，上帝真会傻到把人体的各种生理机能设计成一个个传感器吗？所以，正确的方向在哪里，G同学也不知道，但G同学知道Ratcliffe与Kaelin研究的一些最基础的东西是错误的。

氧感应机制与氧感受器有关，据此逻辑，一氧化碳中毒应该与一氧化碳感受器有关，Warburg应该相信一氧化碳感受器就是氧感受器PHD，只不过一氧化碳中毒是不可逆过程，而氧感受机制是可逆过程。Ratcilff也曾相信氧感受器并不普遍，所以他选择SV40 转化的非洲绿猴肾细胞（Cos细胞），因为这种细胞不表达红细胞生成素，所以Ratckiffe猜测这个细胞不能探测氧气浓度，但是他后来发现这种细胞也具有氧气感受能力，即“氧感受器”是普遍存在的。既然红细胞感受一氧化碳的能力远超氧气，那么一氧化碳感应器与氧感应器应该是同一种酶，PHD。

Semenza认为，脯氨酸羟化酶（PHD）是氧气感受器，而Warburg相信细胞色素氧化酶是一氧化碳感受器，两者完全不搭界。本质上，Semenza的理论与Warburg是互相矛盾的。

综上所述，一氧化碳中毒还真与氧感应机制关系不大。1931年Otto Warburg揭示了氧气对动物生命至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，这种转换是一种酶催化的过程。Warburg的逻辑有问题，他错就错在把老鼠的一氧化碳中毒研究成果当成普适真理发表，误导了诺奖委员会给他授奖。

细菌进行有氧呼吸时，必须通过呼吸链传递电子和氢离子以产生ATP。而呼吸链就是由琥珀酸脱氢酶、NADH2脱氢酶、细胞色素氧化酶等组成。这些酶都分布在膜上，而非Kaelin声称的5’。

Boyer认为，ATP三磷酸腺苷是地球上所有生物体的主要能量载体。 微生物以食物和光源的形式捕获和储存代谢的能量 ，ATP是能量守恒中的硬通货币。当细胞需要能量时， ATP细分通过水解。 破坏高能键并除去磷酰基。 从该过程释放的能量用于驱动各种细胞过程。 ATP 不断形成和分解参与在生物反应中，它对所有生命的健康和成长至关重要。 没有它，细胞就无法将能量从一个地方转移到另一个地方，从而使生物体无法生长和繁殖，ATP提供的能量是一种机械能。有氧供能是指在氧气供应充分的条件下，体内的糖（葡萄糖和肌糖原）和脂肪被有氧氧化成二氧化碳和水，并放出大量的能量，该能量公ADP再合成ATP。1分子葡萄糖可产生38个ATP（乳酸系统1分子葡萄糖只产生2个ATP)脂肪仅能进行有氧代谢。(知乎网)

ATP本质上是一个哲学问题，检验真理的标准是什么？检验真理的唯一标准是诺贝尔奖吗？当然不是，实践才是检验真理的唯一标准。

ATP合成酶存在于细菌细胞内膜，及线粒体和叶绿体的内膜，线粒体和叶绿体是动植物细胞内具有包膜的结构。所以，线粒体不是合成ATP的唯一细胞组织，植物叶绿体内膜中的ATP合成酶也可以不通过线粒体生成ATP。马克思政治经济学认为：黄金天然是流通硬通货币，但白银、粮食、丝绸、瓷器等在特定历史时期也是硬通货币。实际上很多生命活动中的新陈代谢都不需要ATP这个硬通货币，如植物细胞中新陈代谢淀粉酶催化淀粉水解为葡萄糖不需要ATP；在跨膜运输中，自由扩散和协助扩散不消耗ATP；大分子脂肪有机物新陈代谢的水解过程不消耗ATP；肝细胞解毒的渗透与过滤功能是一种新陈代谢，这种新陈代谢是通过浓度差来实现的，不需要ATP；质酸钠在关节腔滑液中润滑作用是一种关节细胞组织的新陈代谢，不需要消耗ATP；人体出汗降温的能量来自表皮细胞的新陈代谢，汗水自然蒸发，也不需要ATP。大肠杆菌有硝酸盐还原酶，在无氧条件下，硝酸盐作为最终电子受体被大肠杆菌内硝酸盐还原酶还原为亚硝酸盐的无氧呼吸过程也不需要ATP。中国农业科学院程奇与上海交通大学周爱武等在《自然》杂志发表文章首次揭示了叶绿素生物合成关键酶——光依赖型原叶绿素酸酯氧化还原酶三维晶体结构，研究发现了光依赖型原叶绿素酸酯氧化还原酶单体，光依赖型原叶绿素酸酯氧化还原酶-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸蛋白复合体的晶体结构。其晶体结构的阐明及其三元复合物的精准建模研究，揭示了相关活性位点如何进行局部氢化物转移和沿结构定义的质子转移途径进行远距离质子转移，促进光驱动的原叶绿素减少。[4]根据他们的结论，植物的光合作用这种新陈代谢也不需要ATP。加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究人员发现适当地晒晒太阳不仅能够促进维生素D的吸收，还能够改善人体的肠道微生物组。这是第一个证明日光浴会改变肠道菌群的研究，可见，阳光对皮肤维生素D的新陈代谢作用也不通过ATP[10]。在细胞质的基质中，丙酮酸在不同酶的催化下，分解为酒精和二氧化碳，或者转化为乳酸。在高中阶段，细胞的无氧呼吸第二阶段是不会产生能量的。但是在大学及生物研究阶段，细胞的无氧呼吸第二阶段实际上是会产生一点点能量的。高中《生物》新教材将之忽略的原因只是产生得太少以至于不足以合成ATP，就以热能的形式散发了。所以在高中阶段可以认为细胞无氧呼吸第二阶段有能量的释放但不合成ATP，因为ATP理论值太小，不可能用仪器测量出来。[15]即细胞内丙酮酸在酶催化下分解为酒精与二氧化碳是不需要ATP的。

λ噬菌体编码的末端酶不是脯氨酸羟化酶，此酶能识别结合λDNA连环体中的cos序列，还有识别蛋白质衣壳前体和三磷酸腺苷酶的功能，水解ATP提供能量。所以，对于λ噬菌体来说，PHD并不是氧感受器，因为λ噬菌体是无氧呼吸。

《学术星球》报道：Gregg L. Semenza被质疑多篇论文涉嫌学术不端，目前Pubpeer已经挂了他至少31篇论文。这些被质疑涉嫌学术不端的论文，时间跨度从2001年到2016年，论文发表的期刊包括Journal of Biological Chemistry、PNAS、Cell Metabolism、Oncogene、Oncotarget、Cancer Research、JCI等期刊。这些被质疑的论文所涉及的学术不端，主要是一图多用，图片PS等。目前仅有一篇被质疑论文得到作者回应，作者回应称“论文中无意的错误并不影响实验结论”。以这篇2008年发表在 Journal of Biological Chemistry 杂志的论文为例，谷歌学术显示该论文被引用次数高达1405次，妥妥的超级高被引论文。该研究把细胞自噬（Autophagy）与HIF-1联系起来，而细胞自噬研究也于2016年荣获诺贝尔生理学或医学奖。该研究表明，缺氧诱导线粒体自噬，长期缺氧的细胞中，线粒体自噬是一种适应性代谢反应，对于防止活性氧水平升高和细胞死亡是必需的。该论文的第一作者，如今已是中国科学技术大学生命科学院教授。然而，这篇高被引论文近日被发现存在多处学术不端。[57]

所以，如何定义“ATP与新陈代谢”是最重要的。1997年诺贝尔化学奖获得者保罗·博耶(Paul Boyer)的研究成果，产生储能分子三磷酸腺苷(ATP)的酶催化过程，揭示三磷酸腺苷是所有生物细胞新陈代谢过程的“燃料”，这个结论仅仅因为是诺奖成果，理所当然被写进中国普通高中生物学教材，只要是诺奖成果，中国人都喜欢当成《圣经》写进中学教材，但G同学必须指出ATP理论缺乏普适性价值，Boyer的数据多是伪造的。1974年，Paul Boyer提出了植物、动物和微生物细胞内ATP合成过程的“分子机器”理论。1994年，John E. Walker设计了一个实验，伪造数据硬生生证明了Boyer的ATP理论。Walker与Boyer的关系类似杨振宁与吴健雄的关系，实际上Walker并没有证明Boyer的ATP理论，数学不是检验真理的唯一标准，Walker的数学模型与实验仪器设计都是错误的。只需要看一眼Walker 的热分析仪的热电偶热膨胀率与ATP的精度要求，就可以知道他用的热膨胀冷收缩热分析仪实验误差太大，不足以证明ATP是普遍存在的。结晶的特征就是结晶体具有固定的凝固热与熔解热，Walker在对他的结晶态蛋白质的凝固热与熔解热一无所知的前提下，他也不可能知道，测量ATP的解析值只能是“天方夜谭”。Walker是用蛋白质ATP合成酶的晶体结构热分析来验证Boyer的ATP理论，结晶态的蛋白质酶在自然界很少，用蛋白质结晶做的实验大都后来被证实为伪科学。Walker错就错在他把定性分析方法用来定量分析ATP机械能，由于实验误差远大于测量精度，加上逻辑错误，Walker的实验是重复不出来的。人类在诺奖问题上早就养成条件反射了，历史上已经发生过很多这种荒唐事，利用人类崇拜金钱的心理，把一个似是而非的理论授予诺奖，人类马上就安静了，人类就接受该理论为真理。

一句话，ATP就象“以太”一样是个空想出来的概念，从来就没有被具体的实验证明过。

运动过于剧烈或持久，或者身体分解乳酸所必需的维生素或矿物质不足，体内的乳酸来不及被处理，造成堆积，使呈弱碱性的体液呈酸性，影响细胞顺利吸收营养和氧气，削弱细胞的正常功能。堆积乳酸的肌肉会发生收缩，从而挤压血管，使得血流不畅，造成肌肉酸痛、发冷、头痛、头重感等。

ATP在细胞内的含量是很少的。但是，ATP在细胞内的转化是十分迅速的。细胞内ATP的含量总是处在动态平衡之中，这对于构成生物体内部稳定的供能环境，具有重要的意义。

科学从没有证明过，线粒体是所有的复杂细胞，包括动物、植物和真菌细胞的唯一的产能细胞器。比如，肝脏的主要作用是解毒功能，肝脏细胞中的线粒体的主要功能应该是对蛋白质代谢过程中产生的氨气造成的毒害进行解毒作用，而非“发电”功能。

“三羧循环”（TCA）是1953年的诺贝尔生理学奖成果，Krebs是个德国医生，由于他在英国没有行医执照，只能从事基础医学研究。他的“柠檬酸循环”并不是从实验得到的，而是从文献综述中总结出来的，葡萄糖（氨基酸或乳酸）分解为丙酮酸，丙酮酸在有氧的前提下经过“柠檬酸循环”最后分解成二氧化碳和水。文献综述最大的问题就是准确性，文献综述正确的前提是所有的被引用权威观点必须是正确的，只要有一个被引用观点错误，文献综述得到的结论就可能出错。新鲜柠檬汁的pH值约为2.4，如果柠檬酸循环普遍存在，那么所有的细胞线粒体应该是酸性的。而我们知道，绝大多数器官与组织是碱性的，酸性环境致癌。Krebs并不知道自然界有大量无线粒体无氧呼吸生物存在，无线粒体无氧呼吸细菌的代谢产物也是二氧化碳和水，所以，从文献综述的角度，“柠檬酸循环”并不普遍存在。氯喹可以降低内吞体的PH值，对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用，所以，氯喹可以治疗疟疾。但氯喹的使用剂量过大，其会产生严重的药物不良反应—部分病人出现眼底疾患，甚至失明。在这里，我们就把VHL综合征、疟疾、青蒿素与柠檬酸循环联系起来了。

α-KG是三羧酸循环（TCA）的媒介物，α-KG可被谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶催化，这些酶激活2个组氨酸残基和1个天冬氨酸残基来协调Fe2+在活区域的活性，导致底物的电子氧化，激活PHD下游基因。PHD大多数产生于线粒体，并通过酮戊二酸-苹果酸转运体使得α-KG由线粒体转运到细胞质。α-KG不可代谢的类似物如甲基乙二酰基甘氨酸(dimethyloxalglycine，DMOG)，可竞争性抑制PHD的活性及稳定HIF-1α的活性。另外，TCA中的关键酶，延胡索酸也被报道可以抑制PHD。延胡索酸过IC50竞争性抑制PHD的3个亚基。[19]既然PHD是线粒体产生的，而PHD是氧感受器，那么无线粒体如红细胞的氧感受器是什么？结论是从老鼠实验得到的，其在逻辑上并不支持，“罗沙司他”可以通过抑制PHD治疗肾脏贫血。

牛皮癣的病因是皮肤在产生延胡索酸的缺陷，所以延胡索酸酯有时会受作治疗这病症。2018诺贝尔化学奖得主G·Winter使用噬菌体展示进行定向抗体的进化生产的阿达木单抗（adalimumab）即修美乐（Humira）牛皮癣和炎症性肠炎疾病。传统认为，发炎是细胞因缺氧而发出的求救信号，[39]如果“低氧诱导因子”普遍存在，那消炎药岂不是可以治疗百病？

按照如此逻辑，如果今年的生理学奖与去年的化学奖是真理，“罗沙司他”也可以治疗牛皮癣、黑色素瘤，而修美乐也可以治疗肾脏贫血，因为它们都是靠抑制普遍存在的“柠檬酸循环”来治病的，我们甚至还可以广而告之，“罗沙司他”、修美乐、阿达木单抗以及所有影响“柠檬酸循环”的西药，可以治疗一切癌症与贫血，因为这些西药都会抑制普遍存在的癌细胞新陈代谢的“柠檬酸循环”，它们包治百病。有媒体报道，美国总统特朗普说他服用治疗疟疾的奎宁，预防新冠病毒。[46]西医理论误导很多人把新冠病毒感染当成疟疾了，青蒿素诺奖误导了人类相信治疗疟疾的氯喹可以治疗2019年的新冠病毒，导致世界卫生组织（WHO）多次强调表示，没有确切证据显示氯喹及其衍生产品羟氯喹对新冠有效，但由于诺奖的误导，人们对这类药物的关注程度不减，耽搁了疗程。这就是1953年诺贝尔生理学奖荒唐的地方，一句话，文献综述不是检验真理的唯一标准。

没有人能证明人体细胞中的线粒体是唯一“能量”工厂。红细胞就没有线粒体，原核生物没有线粒体，有的真核生物根本没有线粒体。2016年5月23日消息，据英国《每日邮报》报道，生物学家证实在一类奇特的单细胞真核生物内缺乏通常意义上产生能量的细胞“发电站”—线粒体。据《美国生活科学》网站报道，寄生在南美栗鼠内脏的一种微生物没有线粒体，线粒体被称为“细胞发电站”，是能量产生的细胞器，曾被认为对于真核生物的功能具有至关重要的作用。既然真核生物没有线粒体，真核生物的能量产生器一定是其他组织，即线粒体不是所有细胞唯一能量“发电厂”，线粒体生产的ATP也不是所有生命活动的必需能量形式。

蛔虫细胞线粒体与老鼠、人体细胞线粒体结构大同小异，蛔虫细胞线粒体产能与氧无关。人教版教材高中《生物》课必修1(2003年6月第1版)P.76:“破伤风杆菌和寄生在动物体内的寄生虫(如蛔虫)等少数动物，只有在无氧的条件下，才能将体内的有机物氧化，从中获得维持自身生命活动所需要的能量。”而到 (2004年5月第1版)P.96改写为“破伤风由破伤风芽孢杆菌引起，这种病菌只能进行无氧呼吸。皮肤破损较深或被锈钉扎伤后，病菌就容易大量繁殖。” 2007年第2版此处也没有改动，这说明，对于蛔虫，细胞等有线粒体但是又进行无氧呼吸的生命体而言，它们的线粒体产能与氧无关。《知乎网》有大量论文分析探讨蛔虫线粒体DNA的论文，因此，可以判定蛔虫细胞内一定有线粒体。蛔虫细胞中有线粒体，它的线粒体虽是有机物代谢即合成与转化的场所，但其功能不再与有氧呼吸有关，蛔虫通过其肠上皮细胞微绒毛吸收葡萄糖、氨基酸及脂肪酸。成虫的能量来源主要是通过厌氧糖酵解过程而获得。由于成虫的丙酮酸激酶的活性低，因此，只能将糖分解到磷酸烯醇式丙酮。（来源：知乎网）所以，蛔虫细胞所需能量是通过类似酿酒的厌氧糖酵解得到的，蛔虫成虫细胞线粒体厌氧糖酵解的最终产物应该是二氧化碳与水，而非酒精，因为把活体蛔虫放进酒精里面，也可以杀死蛔虫。人类目前还不了解蛔虫糖酵解过程具体细节，其过程应该不需要柠檬酸循环。

G同学对于“脯氨酸羟化酶（PHD）是氧气感受器”的结论将信将疑，PHD和天冬氨酸羟化酶是普遍存在于细胞中的酶，羟化酶也能感受氧化应激。对于蛔虫这种无氧呼吸生物而言，蛔虫细胞中的脯氨酸羟化酶和天冬氨酸羟化酶也能感受氧吗？也能感受氧化应急吗？为什么上帝那么愚蠢要在不需要氧的蛔虫细胞内设计氧感应器？生物器官很少有单一功能，对于无氧呼吸的生物而言，氧感应器的作用仅是胶原蛋白合成吗？

脯氨酸羟化酶（PHD）有四种表达方式，PHD1 mRNA在睾丸组织中最多，即PHD1是一种性激素。PHD2 mRNA在心脏及胎盘中表达。PHD3可增加M2型丙酮酸激酶(PKM2)和HIF-1α的联系，激活多个结构域，包括HIF-1α的反式激活结构域和PAS结构域，PKM2激活HIF的靶基因，在癌细胞中使得糖酵解增多[19]。PHD4目前还没有文献可以证明与氧感应机制有关，本文暂不讨论，因为这也可以成为PHD不是唯一氧感受器的证据之一。PHD可以表达骨质、造血、肿瘤、心肌、代谢、炎症等，按Semenza的逻辑，也可以下结论脯氨酸羟化酶是骨质增生感受器、造血机能下降感受器、肿瘤感受器、心肌炎感受器、代谢减弱感受器、炎症感受器等。

细胞色素c氧化酶是一种氧化还原酶，氰化物、硫化氢、叠氮化合物和一氧化碳都能够与细胞色素氧化酶结合，并抑制其活性，从而造成细胞的“化学窒息”。细胞色素c氧化酶是一种存在于细菌或线粒体上的大型跨膜蛋白复合物。由于细胞色素氧化酶是呼吸作用电子传递链的第四个中心酶复合物，因此又被称为复合物IV。它可以接受来自四个细胞色素c的四个电子，并传递到一个氧气分子上，将氧气转化为两个水分子。在这一进程中，它结合来自基质内的四个质子来制造水分子，同时跨膜转运四个质子，从而有助于形成跨膜的质子电化学势能差，而这一势能差可以被三磷酸腺苷合酶用于制造生物体中最基本的能量分子ATP。[20]从这里可以看出，细胞色素氧化酶模型用的是古老的“道尔顿原子模型”，如果细胞色素氧化酶是一氧化碳感受器，那一氧化碳中毒就与PHD无关，Warburg一氧化碳中毒机制与氧感应机制也无关，从逻辑上讲，今年的生理学奖没有与Warburg的诺奖相互支持。

《维基百科》认为，1926年Warburg提出细胞色素氧化酶α3是一氧化碳感受器，并示范出氧可佔占据细胞色素氧化酶ａ3 的最后几个位置，这个酶现在认为在呼吸链的作用是产生三磷酸腺甘酸(adenosine triphosphate, ATP)，这个结论是Warburg猜出来的，没有实验可以证实他的这个想法。1970年Chance等人用沃森的办法在数学上证明了一氧化碳和细胞內的细胞色素氧化酶ａ3及细胞色素P-450結合，因而抑制了细胞的新陈代谢及氧化作用，造成细胞內的缺氧。有的病人虽然检查其 COHb%百分比不高，但是暴露时间过长，一氧化碳慢慢进入细胞逐步占据细胞色素酶ａ3而导致细胞窒息。《维基百科》没有列出一氧化碳中毒的生理原理，说明《维基百科》也不太确信，细胞色素氧化酶到底是不是一氧化碳感受器，因为Warburg与Chance的实验没有人能够重复出来，即Semenza与Warburg两个中最少有一个是错的，最大的可能性是两个都错了。

实际上，除了合成ATP提供能量等主要功能外，线粒体还承担了许多其他生理功能。线粒体可以调节膜电位并控制细胞程序性死亡，调控细胞增殖与代谢；线粒体可以合成胆固醇及某些血红素；肝脏细胞中的线粒体对蛋白质代谢过程中产生的氨气解毒的功能。

2019年4月24日，《Science》子刊Science Advances杂志在线发表了一项题为：An aerobic eukaryotic parasite with functional mitochondria that likely lacks a mitochondrial genome的研究论文。该研究发现了一种学名为Amoebophrya ceratii的寄生性甲藻，它拥有功能性的线粒体，然而线粒体中却没有基因组存在。

所以，“无论是人类，还是动物、植物或藻类，绝大多数真核生物的细胞都有细胞器—线粒体”这个诺奖结论是不成立的，它犯的是以偏概全的错误。哺乳动物（骆驼、长颈鹿除外）成熟的红细胞一般由骨髓造血干细胞分化而来，成熟的红细胞是没有线粒体，成熟的皮肤上皮细胞也没有线粒体。进入血液循环的红细胞都是成熟的红细胞，即无线粒体和细胞核。没有实验可以证实人体细胞中的线粒体是唯一能量生成器，或者人体细胞中的线粒体的作用仅限于与氧发生作用产生能量，线粒体产生的能量不一定100%来自氧化反应，没有氧元素参与，线粒体也可能通过厌氧糖酵解过程产生的能量。摩擦都可以生热，细胞间的相互作用也完全可能是人体能量来源之一。细胞组织很少只有单一功能，人体细胞中的线粒体应该也有其他作用，而不仅仅为了生产能量而存在的，人体能量来源也不仅仅依靠线粒体。

所以，今年诺贝尔生理学奖的前提是否充分并没有得到证明。

简而言之，Otto Warburg得到诺奖是因为，他揭示了氧气对动物生命至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，这种转换是一种酶催化的过程的普适性原理。

但是，蛔虫的呼吸是无氧呼吸，蛔虫细胞中的线粒体产生ATP并不通过氧。人体中的乳酸系统产生能量是通过存于肌肉中的磷酸肌酸，牺牲自己的磷酸根而使ADP合成ATP，该过程既不需要氧气参加，又不需要酶来催化。肝脏细胞的线粒体主要是解毒功能，并不产生ATP，哺乳动物的血红细胞没有线粒体，能量的代谢类似于低等的厌氧生物—糖酵解供能。所以，Warburg1931年的诺奖成果是有争议的。也就是说，今年诺奖的第一个前提是站不住脚的，最少也属于文献综述中的不当引用。这可以旁证今年生理学诺奖获得者的冶学态度不够严谨。

第一个人错了，后来的人都跟着犯错，前提错了，结论一般都是错的。Otto Warburg错了，今年的诺奖也错了。

1938年的诺贝尔生理学奖得主Corneille Heymans认为，在缺氧条件下的关键生理反应是红细胞生成素激素（EPO）水平上升，进而人体象开关一样生成更多红细胞。这是今年“缺氧诱导因子（HIF）”获奖的前提条件，可惜这个前提条件就是个“花枪”。

细胞受氧机制研究本质上是一个经济学问题、一个哲学问题、一个世界观的问题。人体是最讲究经济学原理的，如果人体缺氧，就产生EPO激素，生产更多的红细胞，这个概念违反了经济学常识，其本身就是在怀疑上帝的智商，原来上帝制造了一个低效率的人体环境。人有上帝的形象，上帝会那么笨吗？随便找个高中生来设计人类，也不会把人体设计成如此低效、笨拙与劣质。任何生产都需要一个过程的，人饿了才想起去种粮食，等收割粮食时，人早饿死了。花豹、老鹰等肉食动物都会把吃剩的肉想办法藏在树上，留着饿了再吃。上帝的智商还不如动物吗？肝脏、脾、肾、胸腺、淋巴结和骨髓等造血器官在人体需要氧的时候临时造血，那需要更多的能量与氧气，那会让本来稀缺的氧气更捉襟见肘，临时造血人死得更快。正常的思维应该是，缺氧时，人体先把其他器官的红细胞移动到肺部，让肺部血液变稠以利于吸氧，同时降低其他器官的氧与能量需求量，保证生存必需的氧与能量，而不是象开关一样浪费氧与能量马上生产红细胞。

人类早已发现，人体剧烈运动时，消化系统功能减弱，人体安静休息时消化系统开始有条不紊地工作。氧感受让细胞代谢能够适应不同的氧气水平，比如肌肉在剧烈运动的时候，肌肉新血管里的红细胞的增多，是因为人体消化系统里的红细胞在激素刺激下移动到肌肉血管里，不是造血器官马上产生的。

攀登过珠峰的人最有发言权，17,600英尺的珠峰大本营的空气含氧量只有海平面的一半。珠峰氧气降至海平面的三分之一，81％的登山者在登珠峰过程中经历过反胃的感觉和（或）呕吐。在攀登珠穆朗玛的攀登者中，厌食症几乎普遍存在，尤其是当他们接近峰顶时，除了恶心和呕吐外，由于全身性压力导致的食欲不振，同时导致调节饥饿的荷尔蒙失效。一项研究发现，珠穆朗玛峰登山者通常会减重10-20磅。由于肠道内缺氧，人体消化速度减慢，人体将血细胞自动转移到更重要的器官和正在用于爬升的肌肉与肺部呼吸氧气。攀登珠峰一般需要7天时间，7天时间食欲不振，身体减重10-20磅，也就是说，红细胞生成素（EPO）的作用只是把消化系统的红细胞移动到肌肉组织与呼吸系统，并没有多生产红细胞，不然人体经过七天还食欲不振，体重减轻。

所以，Heymans的诺奖成果，红细胞生成素（EPO）的模型是有问题的，今年的诺贝尔生理学奖的第二个前提条件不充分。

根据Kaelin自己的回忆，当他在约翰霍普金斯医院的住院部医生时，他相信VHL基因与某些肾癌有关，VHL肿瘤有非常丰富的血管，患者体内偶尔产生过多红细胞。因为血管生成和红细胞生成的共同点都可由缺氧诱导，VHL病好像让身体不断误以为缺氧并发出求救信号，这种信号通常是真正缺氧的信号。实际上，体内静脉红细胞增多时，其他器官的红细胞数量会减少。住院病人病情恶化视网膜血管增多时，病患的食欲不振，四肢麻木，这是病患肠胃、肌肉红细胞减少的原因，这也可能是Kaelin从没注意过或选择性忽略的。

花开两朵，各表一枝，Semenza年轻时候做的研究很杂，东一榔头，西一棒槌，什么都做。

据报道：Semenza长期与青海大学合作，他对高原兔、鼠、藏羚羊、高原藏族人在低氧环境下的研究比较多，他对高山“氧感应机制”应该最有发言权。Semenza高个大胡子，在中国人堆里很容易被认出来。实际上只要到中国出入境管理处查一下，很容易查到Semenza每年在青海大学国际合作研究的时间不会超过两周，国家自然科学基金只报销往返机票，没有生活补助。当然，Semenza可能在青海采集了大量藏族人的DNA，并带到美国分析，但那种可能性很小。人体DNA组织可以用来制造基因靶向生物武器，人体组织DNA未经允许是不能随便带出中国的，否则就是走私犯罪行为嫌疑，Semenza应该不会冒那种风险，所以数据来源应该是格日力，而非Semenza本人。

青海大学高原医学研究中心主任格日力是这样介绍Semenza的，“他来我们家做过客，像我们蒙古族人一样喝酒，吃手抓羊肉，度过了非常快乐的时光。”中国人介绍别人说，某人来过自己的家吃过饭喝过酒，多暗示他们只是认识而已，但想与某人拉近乎，对一个非常熟悉的人不屑说来家里吃饭喝酒，会随口说一些一般人不知道的事。这可以旁证Semenza在清海呆的时间并不长，他与格日力之间的了解并不多，大家都是为了骗自己国家的科研补助才暗通款曲，走到一起来的。

所以，Semanza关于青海高原动物低氧适应性研究成果多来自青海大学高原医学研究中心主任格日力的研究，因为Semenza本人不可能长时间呆在青海。2018年，Semenza与格日力在《生物化学和生物物理学研究通讯》杂志上发表了一项研究，阐述了高原鼠兔适应寒冷缺氧环境的分子机制。《生物化学和生物物理学研究通讯》杂志是一种《通讯》类科技杂志，其主要功能是科技进展与科技新闻传播，而非严格的学术期刊。

也有期刊发现了塞门扎的问题，但是因为他是诺奖得主所以没有把他的文章撤回，一位 Cell Press 的编辑也承认，塞门扎根本不在乎基本数据的完整性。[56]出了问题找瑞典国王来答疑。（《没有准备好的学生·大温哥华》）

Boyer的ATP 合成过程是酶分子“机械”理论，一开始遭到了质疑。《生物化学杂志》拒绝发表他的论文，被拒稿后，Boyer 和其合作者才将论文投至《生物化学和生物物理学研究通讯》发表。2018年，Semenza与格日力在《生物化学和生物物理学研究通讯》杂志上发表《高原鼠兔适应寒冷缺氧环境的分子机制》文章，应该是格日力为了职称、基金而发表的文章，该文章在web of science （UBC）,sci-hub连题目索引都查不到，很可能是篇为发表而发表文章。媒体没有调查研究就把该文章拿来吹嘘Semenza的伟大，感觉是在抹黑Semenza。

G同学这么讲是有证据的，格日力与Semenza还制造过青海蒙古族人类基因图谱，他们的青海蒙古族人“天骄一号”的全基因组序列图谱可以证明“黄金家族”成吉思汗是内蒙人，而非蒙古国人。他们的文章发表在《公共科学图书馆-遗传学》，该杂志是一家在线出版物，其运营资金主要来自作者的版面费与商业广告，杂志主编很少审稿，文章内容由作者自己负责。所以，Semenza与格日力发表的文章都是传统科学家不太认同的那一类杂志。他们用的商业化的“散弹枪”基因扫描仪器，现在还躺在青海大学的仓库里，上面有几寸厚的灰，进口的“散弹枪”基因扫描仪的系统误差太大了，只能靠伪造数据来逻辑自洽。这些文章可以旁证，Semenza的冶学态度不是象汉奸们吹嘘的那么严谨。

《生物世界》2020年10月报道：格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza），被质疑多篇论文涉嫌学术不端，目前Pubpeer已经挂了他至少42篇论文。这些被质疑的论文所涉及的学术不端，主要是一图多用，图片PS等。[54]

从珠峰攀登者身体状况得出的结论比老鼠实验要可靠得多，也就是说，人体缺氧时，肺部血液的红细胞会增多，肺部红细胞不是在什么类似开关的激素刺激下产生的，而是从肠、胃、肌肉等不立即威胁生命的器官移动过来的。所以，人体缺氧时，肺部血液变稠还真与所谓红细胞生成素（EPO）无关，完全可能是霍尔蒙激素刺激红细胞聚集到肺部，血细胞应该在脂肪那样平时存储在肌肉、毛细血管、内脏器官的血库，当缺氧时，体内荷尔蒙刺激血库放血细胞进入血液循环，到达肺部。一句话，短期氧感应机制与红细胞生成素（EPO）无关，只有当人体长期缺氧时，EPO的造血功能才开始发挥作用。刺激红细胞生成应该不是EPO的主要功能，EPO是一种神经兴奋剂，刺激红细胞从生命不迫切需要的器官移动到目前迫切需要的器官如呼吸系统、肌肉组织。皮下注射EPO可以让珠峰攀登者更有力量登山，却不能治愈登山运动员食欲不振，这就是皮下注射EPO并不会让消化系统的红细胞增多的原因。

还有一个例子可以推翻传统的EPO理论，长期生活在高原的人容易得高原肺水肿与高原脑水肿病，高原上的人很少得腹腔水肿、肌肉水肿、皮肤水肿、全身水肿或其他水肿病。解放军进驻高原不会带大鱼大肉，只会带盐与糖两样东西[26]。大学《生理学》告诉我们：血浆晶体渗透压主要由钠离子来调节细胞内外的水平衡；血浆胶体渗透压主要由白蛋白来调节血管内外的水平衡。低氧导致肾脏分泌更多促红素，更多促红素刺激骨髓生产更多的红细胞，红细胞增多，必然导致血液中白蛋白与钠离子浓度降低，白蛋白与钠离子起维持血浆胶体与晶体渗透压的作用，把水从组织间隙中拉到血管内，如果白蛋白与钠离子浓度降低，水只能留在组织间隙形成水肿，即高原缺氧应该导致全身组织水肿，为什么只会发生高原肺水肿与高原脑水肿？唯一可能的原因是高原缺氧只会导致脑与肺血管红细胞浓度增加，脑与肺泡血管中的钠离子与白蛋白浓度相对降低，不能把组织分泌的水分吸进血管，形成脑积水与肺积水。而其他器官的红细胞浓度并没有增加，白蛋白与钠离子可以把其他器官中的水分带走，以避免组织积水。脑分泌激素与呼吸是人在缺氧时必需的生理条件，所以，缺氧只会刺激身体其他部位的红细胞移动到肺与脑，缺氧并不一定刺激人体生产更多的红细胞。

当然，Heymans可以反驳，EPO的结果早就被运动员证明了的，EPO就是“促红细胞生成素(Erythropoietln)”的英文简称，是世界反兴奋剂条例公布的2005年禁用清单中的“肽类激素和相关物质”中的头号兴奋剂。EPO可以大幅提高运动员的携氧能力，尤其对耐力耗氧项目如赛艇、长距离游泳、自行车、长跑以及冬季项目等效果显著，最大可以提高百分之十五的成绩。[3]但皮下注射EPO并不能让运动员食欲大增，说明运动员消化系统还是缺红细胞。经常注射EPO的运动员的屁股、肚脐眼等不常运动的位置经常有贫血症状的青紫斑，也说明EPO的主要功能不是刺激红细胞生成，最少在短期内EPO的作用是刺激其他部位的红细胞移动到呼吸系统和肌肉。上帝设计人体时不会愚蠢到用串联开关的方式控制红细胞的生成，串联开关的模式太简单而且不可靠，很容易人让生命活动出现紊乱。

研究早已证明，人工注射EPO危害运动员的生命，由于额外增加了血液中的红细胞数量比，使血流明显减慢，造成组织缺氧、凝血加快，进而导致静脉血拴、肺栓塞或中风。EPO药物在过去23年里曾导致24名自行车赛手的死亡，仅2003年，就有8名自行车选手死于突发的心脏病，其中有环法自行车大赛的前总冠军潘塔尼。所以，EPO只是在身体长期缺少红细胞时增加红细胞产量，刺激体内造血器官生产红细胞，在临时缺氧条件下，体内体内红细胞往肺部移动不是EPO的刺激作用的结果，应该是别的人类目前还不知道的机制。

人促红素EPO现象可以用“过饱”现象来类比，人吃得过饱，胃里的食物会刺激肠道快速消化，迅速产生大便，把体内过多的食物排除体外。胃里面食物过多，人闻到食物味道也可能想上厕所大便。人饮用过量的水，胃里的水会刺激膀胱分泌更多的尿液，把体内多余的水分排除。人在冬天尿多，夏天汗多也是这个道理。

EPO只能增加肌肉、心脏、肺部与运动有关大动脉、大静脉的血细胞浓度，并没有增加与运动关系不大的消化系统的血细胞浓度，这就是珠峰攀登者爬了一周的山，还食欲不振的原因，也是运动员注射EPO后，并没有食欲大增的原因。所以，EPO只是把红细胞从与运动无关的消化系统转移到肌肉的原因，EPO至少在短期内不会大规模刺激造血器官生产大量红细胞。

人命关天，有媒体报道，杭州肿瘤医院进行了21人的CRISPR基因编辑临床试验，其中20人已死亡。[25]分子生物学90%的研究成果是伪科学。

治疗贫血的办法是多吃富铁食物、服用维生素B12与叶酸、少喝酒、输血、骨髓移植等，与输入EPO无关。贫血大都是造血器官出了问题，如慢性肾病、治疗癌症所导致的贫血症，而不是促红细胞生成素少的原因，所以，用HIF来治疗贫血是天方夜谭。EPO最多只与长期贫血造血有关，与临时贫血造血无关。所以，如果HIF是真的，它也只与长期缺氧有关，与临时缺氧造血无关，即EPO与HIF的临时缺氧机制应该是刺激红细胞运动到身体需要的器官。

EPO刺激其他器官的红细胞向心脏、肺泡移动，增加了心脏红细胞的数量，健康者使用会导致心脏负担加重，从而增加了心脏衰竭的风险。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。促进血管增生在低氧环境下，VEGF通过提高血浆酶原活化因子（PA）和血浆酶原活化因子抑制因子-l（PAI-1）的mRNA表达，来提高血浆酶原活化因子的活性，促进细胞外蛋白水解，进而促进新生毛细血管的形成。（百度百科）

有文献认为，PHD1缺乏在缺血性脑病中可保护神经元。在大鼠缺血模型中，PHD-神经细胞诱导葡萄糖代谢的重组，而不涉及血管的改变。葡萄糖转换为磷酸戊糖途径代替糖酵解途径，有助于清除氧自由基和保护神经元不死亡。PHD1的缺乏可以减少羟基化，增加NF-κB受体的活性，在神经元的代谢中成为一个调节受体，PHD1在缺血性脑病中或可作为一个潜在的治疗目标，在神经元中，PHD2的失活可以导致HIF稳定性增加和激活VEGF的活性，有助于神经元的再恢复，还导致HIF依赖的葡萄糖转运体及糖酵解酶的增加，从而增加缺血的耐受性，减少线粒体活性氧的产生，起到一定的保护神经元作用。[19]

以上结论是通过“大鼠脑缺血模型”实验得出的结论，同样适用于“VHL综合症”。注射新霉素会让老鼠的动作变得迟缓，在具体实验中，研究生发现小鼠动作迟缓多认为是小鼠视力不好的证据，进而推断出小鼠得了“VHL综合症”。反正老鼠又不会说话，食欲不振、动作迟缓、平衡性差甚至怀孕了，都可以解读为视力变差，视力变差就是“VHL基因嵌合”成功了的证据。“大鼠脑缺血模型”主要采用Longa五分法对小鼠进行综合性评分（以右侧脑缺血为例），即0分，无明显神经功能损害症状；1分，左肢体不能完全伸展；2分，行走时向左侧旋转； 3分，行走时向右侧倾倒；4，不能自发行走；5分，死亡。另外Bederson提出的3级评分方法和以后改良的4分和5分法的症状评分法也被大多数研究者采用，上述两种评分方法操作简单，节约时间，但都存在主观性较大，结果不够客观的缺点，并且评价不够全面，评分不够细致，其公正性比奥运会体操比赛差远了。缺血性卒中引起的脑损伤通常与运动、感觉和认知功能障碍等相关，实验研究主要集中于评估与脑缺血动物模型相关的行为和认知上的改变。迄今为止，还没有一种单一的评价标准被普遍承认，大多数实验研究都采用多种不同的评价方法对缺血效果进行综合评价。神经行为学评价是一门不断发展的科学，现有的测试也正在不断的改进中。上述各项神经功能评分均不同程度地反映了小鼠脑缺血后感觉功能、运动功能和认知功能障碍及后期恢复的程度，可作为造模是否成功的标志。每项评价都具有优缺点和侧重点，可以根据实验需要进行选择或搭配使用，保证实验的顺利进行和结果的可靠性与真实性。[21]所以，通过PHD的失活，来调节HIF稳定性和激活VEGF的活性，以治疗癌症，目前还只是一个“天方夜谭”。

一句话总结，既然“红细胞生成素(EPO）临时造血”是个无稽之谈，那么“缺氧诱导因子”HIF-1α与泛素多肽的相互作用的研究基础就是有问题的。所以，今年诺奖的第二个前提也是站不住脚的，至少属于参考文献综述引用不当问题。

HIF（缺氧诱导因子）是通过类比老鼠细胞线粒体得出的结论，HIF是一个不存在的概念，道理很简单，转录因子太小了，一小段DNA蛋白复合结构不可能是感知与适应氧气的关键因素。老鼠与人的红细胞运输氧的机制是不一样的，因为红细胞没有细胞核，也没有线粒体，老鼠与人的红细胞是不能互相移植的。所以，不能把老鼠红细胞与人体红细胞进行类比。

实验室里用的小白鼠是人工选种培养出来的一种患有白化病的老鼠，一般来讲，生物学实验首先要求样本必须是健康的，干净的样本得到的实验结果才是客观的。

做生物蛋白质活性实验的前提就是样本必须是健康的，白化病的成因是父母双方都携带致病基因的近亲交配的结果。实验室里乖巧的小白鼠本质上就是得有白化病的老鼠，样本本身就是不健康的，把有遗传病的老鼠得出的结论用在没有遗传病的人身上，逻辑上就是有问题的。

当然，Semenza可以反驳，小白鼠是基因高度相似的小鼠群内交配的结果，这种交配方式使得杂合基因很少，所以，小白鼠个体之间蛋白质变性处理对药物或操作等的反应差异小，可以减少实验中的变异数据结果。

G同学反对把老鼠的结论推广到人身上，何况DNA蛋白质结构还是根据电子显微镜型号而变化的，人命关天，免疫疗法害死了很多人，这是G同学在这里唠叨几句的原因。生物学界无普适真理，不同物种之间采用类比的办法很多时候都会得出错误的结论。

抗坏血酸作为PHD重要调节因素，在脱羧反应中提供可选择性的氧受体。有专家提出，在活性区域，抗坏血酸可以减少Fe3+向Fe2+转换，抗坏血酸在黑色素瘤的发生及扩增中有重要意义。该研究通过剔除PHD来增加HIF-1的活性，发现可以通过增加抗坏血酸来减少HIF-1的积累，可能减少黑色素瘤癌细胞的扩增。另外，缺少抗坏血酸可以增加骨折的风险，减少骨量的形成，可以通过在慢性病毒抑制PHD2的表达，抑制抗坏血酸诱导的成骨细胞相关转录因子抗体，可以导致小鼠的骨量减少。但抗坏血酸在人类中导致骨量减少的具体机理，目前尚未见明确报道。PHD调节的代谢及信号通路PHD已被证实可通过依赖HIF通路来控制代谢、细胞转运、基因表达和细胞凋亡。[19]按照如此逻辑，去年治疗“牛皮癣”的修美乐、阿达木单抗、Yervoy也可以治疗肾脏贫血。

去年的诺贝尔生理学奖让人联想起电影《非诚勿扰二》中，恶性黑色素瘤患者绝望地投海自尽的场景。《Nature》报道，2017年，全世界男性最常见的癌症事件是非黑色素瘤皮肤癌，共有430万起事件，女性非黑色素瘤皮肤癌有330万起事件。“免疫检查点治疗”据称是对癌症的突破性治疗效果，免疫疗法的文章经常在nature、science、cell等杂志上看到。虽然有些许多动物实验中可观察到T细胞浸润的肿瘤组织完全消退，但目前所谓“免疫疗法”CTLA-4主要用来治疗皮肤癌，对于胃癌、肺癌、肾衰、血癌、淋巴癌的临床效果没有吹嘘的那样好，有时候副作用相当大。目前免疫疗法的大部分专利都掌握在美国的医药公司手里，免疫疗法很可能又是个“天方夜谭”[22]。今年的生理学奖与去年的生理学奖Allison CTLA-4不同，感觉今年的诺贝尔生理学奖委员会与去年不一样。

只有当科学知识被人民大众掌握的时候，科技才能真正转化为推动人类文明进步的动力。群众的眼睛是雪亮的，文化大革命期间红卫兵曾批判过：诺贝尔奖一百多年长盛不衰的秘诀就是，瑞典人摸准了中国人的心理，中国人有个习惯，对于不了解的人一般不多嘴。诺奖委员会从一开始就秘密坚持一项原则，为了避免穿帮，绝对不能把诺奖授予中国人了解的人，所以，中国人对于历史上那些伟大的诺奖获得者大都一无所知。还有一个秘诀就是祷告，这个奥秘只有基督徒才会懂，G同学是个虔诚的基督徒，凡是认真祷告过的东西，只有基督徒才知道这是基督徒做的工，非信徒多不会明白。“弟 兄 们 ， 你 们 不 可 彼 此 批 评 。 人 若 批 评 弟 兄 ， 论 断 弟 兄 ， 就 是 批 评 律 法 ， 论 断 律 法 ”。《圣经·雅各书·4：11》基督徒发现基督徒的错误，一般不会公开批评基督徒，因为《圣经》是这样教导基督徒的。

只要能骗过中国人，就能瞒天过海骗过全人类。今年，诺奖委员会犯了一个错误，把诺奖授予了中国人有所了解的人，Semenza，估计去年诺奖委员会进行了改组，有不了解诺奖“潜规则”的人进入了决策层。

最新的研究表明：内皮主细胞EPCS对于全身血管保护与修复过程是一个重要因素，动脉瘤颈孔内皮细胞层的重建是血管内膜修复的重要步骤，血管修复以及再生研究是通过内皮祖细胞EPCs，EPCs在内皮细胞的维持，血管的修复过程，以及产后血管生成中都扮演者重要的角色。[8]所以，肝肾细胞HIF蛋白质氧感应机制不是影响眼睛视网膜血管细胞瘤的决定性因素，Kaelin应该是被Semenza的文章误导后，得出结论：VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质，并发现缺乏VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但是，当VHL基因被重新引入癌细胞时，氧含量又恢复了正常水平，表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。[9]实际上，VHL蛋白不能用来治疗癌症，因为血管癌与HIF无关，Kaelin的逻辑有问题。

染色体太小了，如果一条蛋白质碱基发生变化，基因工程师就得出结论，基因突变了，这种思维就是机械唯物主义思维，一叶障目不见泰山。基因从没有突变过，染色体上的蛋白质DNA、RNA的结构一直在变化。

从人类基因组的角度，“冯·希佩尔·林道VHL综合症”被认为是因位于3号染色体短臂（3P25-26）的VHL抑癌基因突变所致。首先，3号染色体是人类基因组中的24种染色体之一，细胞中会有1对3号染色体，分别来自父亲与母亲。这条染色体也是人体中第3大的染色体，拥有大约2亿个碱基对，约占人类DNA的6.5%。3号染色体是通过PCR技术分离出来的，就是用开水煮蛋白质，再冷却下来，荧光上色，通过碱基对化学反应检查单链DNA的结构，由于沸水受热不均匀，得到的单链DNA长短肯定不一致。和其他的染色体一样，3号染色体所拥有的基因数目并不确定，不同的研究中会有一些差异。根据NCBI数据库的纪录，现在已知位在3号染色体的基因有1,469个，其中有8个基因尚未确定位置。(维基百科)那8个基因永远没有办法确定位置，因为染色体的基本定义本身就是非常笼统的并且是错误的，染色体与精子细胞液、细胞核、细胞膜是完全长在一起的，没有界限不分彼此，每个受精卵里的每条染色体长短不同、碱基对信息千差万别，根本没有可比性。每条染色体长度随着受精卵的成长与分裂不停地变长变短，染色体上的蛋白质结构一直在随着新陈代谢不断变化，永远不可能被定位。所以，从理论上看，人类基因组关于VHL综合症位于3号染色体短臂（3P25-26）说法并没有得到第三方证实，以后也不会得到证实，因为以人类目前的技术不可能掌握3号染色体的具体信息，以后也不会。

NCBI数据库与ASTM、X射线衍射图库、基因银行一样，数据多是伪造的，别人都重复不出来。国际人类基因组测序工作采用的是联合国的模式，自己的孩子自己管。中国人测中国人的基因，日本人测日本人的基因，美国人测美国人的基因等等。以信任为基础，也只能以盲目信任为基础，大家联合起来一起去骗各自国家纳税人的钱。名义上数据共享，实际上大家都藏私。各测各的，各自心怀鬼胎。你无条件承认我的结果，我无条件承认你的结果。先把标准制定下来，大家联起手来欺骗全人类。[2]

一个人生下来脑子不好，可能被认为是是先天愚型。先天愚型包括语言功能发育迟缓、智力障碍、严重的语言问题、孤僻症、以及智障等。从人类基因组的角度，先天愚蠢可能是各种染色体微缺失综合症，如1q21.1、1q43-q44、2q23.1、2q33.1、3q29、3q13.31、5q31.3、9q34.3、13q31.3、15q11-q13、16q11.2、16q13.3、16q24.3、17q12、17q21.31、18q21、19p13.13、22q11.2、22q13.3等。这些人类基因组数据一看就是假的，一个人从小就愚蠢，有可能是每条染色体都出了问题，这种不咸不淡的话说了等于没说，到底是那条染色体出了问题，基因工程师也不知道。上帝会愚蠢到用简单的排列组合来设计一条宝贵的生命吗？上帝会草菅人命吗？

为什么会有这么荒唐的结果？因为大家都用相同数学模型“散弹枪”测序，测出来的基因序列大同小异，所以才有几乎所有染色体的变异都影响先天愚笨，更进一步，用“散弹枪”模型去打所有的蛋白质，也可以得出结论，所有细胞的蛋白质都影响“先天性愚蠢”。每个个体物种生物都有其独特的基因序列，每个生命个体的基因序列是一直在变化的，生命必须依靠新陈代谢才能继续。只有死人的基因序列才是一成不变的，没有两个死人的基因序列是相同的。人如果能够死两次，他两次死后的基因序列也是不同的。那么基因测序有什么意义呢？基因测序的价值在于可以骗科研经费，混口饭吃。混沌理论告诉我们，生命规律也是确定性系统中展示的一种类似随机的行为或性态。基因测序本质上是个哲学问题，基因测序在哲学上违反了唯物主义有关“物质是运动的”客观规律，“人不能两次踏进同一条河流”。基因测序忽略“物质是运动的”这一基本哲学思想，因为DNA实在是太小了，基因测序过分强调“物质运动的相对静止”，基因测序在哲学上否定辨正唯物主义，基因测序Strain Sequencing本质上属于唯心主义。[2]

有外国人用基因测序的结果证明新冠病毒是艾滋病毒与SARS病毒的变异体，并由推论新冠病毒源自武汉，新冠病毒可以用治疗艾滋病的药物治疗。基因测序的原理本身是错误的，所有生物DNA都可以断章截意，取一段相同的碱基序列来证明世界上只有一种病毒，一小段相同的DNA序列不能证明新冠病毒起源于武汉，也不能证明起源于美国北卡，更不能证明艾滋病药物可以治疗COVID19。超市里面各种容量Pickles瓶子的口径都一样，都用一样的盖子，我们可以用同样的钞票买不同容量的Pickles吗？

1995年维斯塔研究所大卫实验室用“散弹枪”基因打靶，对Semenza的低氧诱导因子1α和β蛋白进行了序列分析，不出意外，他们得出结论，所有的哺乳动物细胞都可以找到低氧诱导因子1α蛋白。这就是“散弹枪”模型的荒唐之处，用“散弹枪”基因打靶的办法对无氧呼吸蛔虫、噬菌体、无线粒体无氧呼吸真菌进行序列分析，也可以得到低氧诱导因子1α。无氧呼吸细菌需要那么多低氧诱导因子1α来干什么？

大家都用散弹枪的办法还不如大数据的把边看成点的优先队列时间前向的办法更可靠，大数据本质上属于问题转化办法，把新问题转化为已知解决办法的问题。但这么做可能会出错，如果问题不能自由转化，大数据就属于大几率赌博，何况散弹枪?散弹枪自动定序仪ABI3600测序的原理就象散弹枪，一打一大片，再把各个DNA碎片按一定算法序列重新整合在一起，得到整个基因组序列。这种方法虽然可以快速测定上千万碱基对基因序列，但其有个致命缺陷，那就是没有合适的算法。现在所谓的大数据空间亚线性算法更不可靠，所以IT行业有“算法值钱，而软件不值钱”的说法。不稳定的算法导致失之毫厘谬之千里，搞基因工程的科学家数学都不太好，生物学家很少花时间研究《数值计算与算法评价》课程，算法不同，导致的系统误差也是不同的。碱基对越多，长程有序越复杂，误差越大。基因测序工作量实在太大，光碱基对就有30亿，光是单核苷酸多态性位点的数目就是个天文数字，QA还没有办法检验，谁会有那么多时间金钱去验证基因测序的质量？基因测序工作量大得可以跟修兵马俑相提并论，第三方根本没有办法检验基因测序是否正确。只能你说DNA是什么顺序，就只能是什么顺序，反正别人也没办法证实。[2]

中医有几千年的临床经验，人类基因组的东西大都是建立在空想出来的理论基础上的。所以，人类基因组的东西比中医更不靠谱，中医认为，刘禅乐不思蜀，是因为赵云在长坂坡救孤，刘备为了收买人心，故意当众摔刘禅一下，所以刘禅从小就愚蠢。郭靖学东西慢，是因为他妈李萍怀孕时奔波逃命，动了胎气。[32]古代的皇帝为了保自己的命，活体解剖过大量孕妇，古人才有“胎儿是母亲身上长的一块肉”的说法。人类基因组的问题本质上是机械唯物主义的问题，把有生命的人体器官当成无生命的机器零件处理，人类所有的器官是由受精卵中的23对染色体决定的，完全忽略子宫与母体的作用，那是一叶障目，不见泰山。从逻辑上讲，子宫与母体对胎儿的影响远大于受精卵中的23对染色体。上帝爱人类，上帝不会那么愚蠢把人类的遗传基因刻在那23对染色体上。

受精卵的23对染色体记录了人体的各种器官的遗传信息，这是人类基因组研究的关键信息。从此，人类基因组相信，一些人类遗传病是由于受精卵中的染色体区域微缺失造成的，如今年的诺奖成果VHL综合症就是由于3号染色体短臂（3P25-26）的VHL抑癌基因突变所致。98年中美港科学家联合搞了一场国际科技合作骗局，为了得到国家自然科学基金的资助，宣称他们成功地将与华人和鼻咽癌有关的肿瘤抑制基因定位于人类第3号染色体的短臂3p21.3位点，把国家自然科学基金委直接拉下水，进而把美国、日本、法国、德国、印度、中国等都卷了进来。[2]华大基因、中科院遗传所、医学科学院等都参加过华北第3号染色体的短臂基因测序。

人类基因组研究成果认为，所谓“冯·希佩尔·林道综合症是因位于3号染色体短臂25-26区（3P25-26）的VHL抑癌基因突变所致”，这是基因工程师们撒的一个弥天大谎。人类3号染色体短臂上抑癌基因的异常改变，如缺失突变、转录失活或沉默等被认为是肾癌、肾透明细胞癌、 VHL的关键因素。

所谓“细菌人工染色体霰弹枪测序法”就是把基因组分割成很多段，每段长度约150,000个碱基对。把这些含碱基对的蛋白质插入细菌中，利用细菌的DNA复制机器进行复制，再分别用“霰弹枪测序法”进行分析，通过配对末端法（pair-end）与定位数据重新组装在一起从而获得完整的基因组。“分级霰弹枪测序法”就是先将基因组分成相对较大的段，并且在对其进行测序前将其定位到每条染色体对应位置。塞雷拉基因组尝试用全基因组霰弹枪测序法并且没有使用附加的定位拼接，但他们由于利用了少量的公共数据来完成计划而招致他人诟病。（维基百科）所以，人类基因组的“散弹枪”模型争议很大，不能用人类基因组的结果来证明，“VHL综合症”是一种氧感受机制出了问题的遗传病。

目前人类基因组中仍有许多的区域未获得测序，在每条染色体的中心区域（称为着丝粒）含有大量重复DNA序列。碱基对的量太大且重复性非常高，一个丝粒含有数百万甚至千万的碱基对，象天上的星星，海边的沙砾那么多，计算机工作量太大，且数据无意义。

在染色体末端区域（称为端粒）同样含有高度重复的DNA序列。人不能两次踏进同一条河流，在46条染色体中，其末端大都不完整，因为染色体是与细胞核长在一起的，没有明显的界限，因此无法精确地知道在端粒前还有多少序列，在每个人的基因组中都含有多个包含多基因家族成员的位点且间歇太多，用霰弹枪根本无法测序，而包含于这些位点中的多基因家族成员往往编码具有重要免疫功能的蛋白质。基因组参考联盟(GRC)发布了一个更精确的人类基因组版本，但仍有300多个漏洞。截至2019年6月，GRC仍指出89个“未解决”的漏洞，其中大多数被标注为“暂停”或“正在调查/审查中。（维基百科）

所以，人类基因组公布的结果是没法用的。从这一角度，中国工程院院士、南京医科大学沈洪兵的路子要比人类基因组的办法合理一些，沈先生在前期中国人群肺癌全基因组关联研究的基础上，筛选出19个独立易感位点，并构建了中国人群肺癌多基因遗传风险评分PRS-19，从而定义了低、中、高遗传风险人群[40]。因为染色体的长度随着新陈代谢与细胞分裂一直在变长变短，沈先生的办法聪明地绕过了染色体定位问题。

讲到这里，我们就可以进入今年诺贝尔生理学奖的主题了，所谓“VHL综合症是由染色体缺失引起的一种人类遗传病”，这个命题从没有得到过证实。

染色体遗传基因缺失实验本身就存在大量的不可预测的误差，与“阿波罗登月”一样，理论上属于不可能完成任务。首先，RNA是有活性的，离开母体，原位杂交的材料上的RNA会很快降解失去化学活性，现在保鲜的办法只能是迅速取材，取材后马上固定或用液氮冷冻保存。

在干净的载玻片上滴加细胞悬浮液，干燥固定制成细胞涂片，涂片活性早变了。现在用的固定液通常有5-10％甲醛、冰醋酸-酒精混合液、商用布温Bouin氏固定液等。能用来做RNA固定液的甲醛非常昂贵，实验室一般只能负担过滤工业甲醛，工业甲醛里面的杂质太多了，常常影响结果。灌流固定后，然后将组织按放入3-5℃，15-25%蔗糖中溶液8-12小时，冰冻切片或石蜡切片。这时的RNA早就与活体不同了，碱基对的位置根本没法定位，只有上帝才知道VHL基因的具体位置在哪里。新鲜猪肉与冰冻猪肉的味道完全不一样，就是这个道理。

一般都使用全基因芯片扫描技术检测全基因组，按固定程序样本依次进行PCR扩增、提纯、定量，片段化处理，再将DNA溶液标记后加入杂交试剂孵育进行杂交反应；洗染芯片后扫描分析，生成原始Excel文件，通过特定软件芯片图像显示分析结果，利用CHAS软件分析结果，对比在线人类孟德尔遗传数据库得到误差很大的结果。这种方法得到的结果肯定放之四海而皆准，所有的染色体结构大同小异，说了等于没说。微缺失或亚显微缺失是指小至使用常规细胞遗传学方法在光学显微镜下无法检出的染色体缺失，需要专门检查来识别这类缺失。因为测试方法大同小异，微缺失长度通常为1-3Mb，包含数个相邻基因。导致综合症的微缺失的准确大小与位置与实际情况肯定有所不同，但一致性地会涉及某个特定的“关键区域”。这些微缺失的大多数表型效应是由几个关键基因(有些情况下是单个基因)的单倍剂量不足引起的，所以人类基因组得到的结果是由测试方法决定的，测试方法不同结果肯定不同。

这就是人类基因组的结果不可信的原因。

据《科学网》报道，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳发现精子细胞内的PIWI/piRNA复合体可作为蛋白质生产的调控“机器”，激活小鼠精子细胞中蛋白质的翻译，保障功能性精子的生成。生殖细胞特异性小分子非编码RNA——piRNA，通过与同样是生殖细胞特有的PIWI家族蛋白形成的PIWI/piRNA复合体“机器”，“正向”调控了精子细胞中mRNA的“复工”，并进一步鉴定到真核生物翻译起始因子eIF3f 和RNA结合蛋白HuR“协助”完成此过程；借助mRNA上的HuR识别“标签”，PIWI/piRNA可在“mRNA仓库”中准确地挑选靶标mRNA，并与游离在“mRNA仓库”外周、作为开启翻译关键 “钥匙”的eIF3f 协同作用，启动靶标mRNA翻译和蛋白质产物生成，从而保证精子健康发育。若此过程出现故障，mRNA将无法被及时激活制造蛋白质，导致精子细胞发育受阻及雄性生殖异常。[35]可见，遗传病并不一定是那23对染色体异常出现的问题，精子中蛋白复合体翻译也起着精子是否健康发育的“钥匙”作用，即遗传病的影响因素很多，蛋白质有强大的纠错功能，“一对一”的开关现象绝对不可能左右遗传病的发生。今年的低氧诱导因子理论错就错在把“VHL综合症”遗传病当成“一对一”开关现象在处理。

人体氧气浓度探测器应该是霍尔蒙或其他激素，而不是所谓红细胞生成素EPO。

李永乐对今年诺贝尔生理学奖的理解是：氧气细胞感知，缺氧诱导因子HIF是基因表达的开关，HIF刺激红细胞生成素的生产。VHL体内红细胞含量特别高，是因为他们体内基因变异了，缺少VHL蛋白，HIF在富氧的情况下也能工作，产生了很多EPO、VEGF，产生很多红细胞，VHL蛋白肯定会影响HIF，HIF与氧结合形成羟基，再结合VHL蛋白，再挂上一串泛素标签，最后由蛋白酶体分解成氨基酸，从而把HIF分解掉。[5]笔者如果不指出来，国内的专家们又要开始崇洋媚外了。

研究发现，PHD2和PHD3的mRNA表达水平在缺氧比常氧条件下高出10～20倍。PHD通过E3泛素酶Siah1和Siah2调节O2的活性，在缺氧的条件下，Siah2转录活性被激活，导致PHD1和PHD3下降。缺氧可以导致反应性氧应答(reactive oxygen species，ROS)，在线粒体转运链产生复合体Ⅲ，ROS通过调节Fe2+、抗坏血酸、三羧酸的水平来抑制PHD的活性。另外，研究表明，在缺氧条件下NO可以抑制ROS的产生，使得细胞内的O2重新分布，影响PHD的活性。氧化应激可通过二硫键的形成诱导PHD2发生二聚化作用，使PHD2活性增加，激活下游靶基因，如血管内皮因子、葡萄糖转运蛋白等，参与血管新生及细胞代谢。还指出ROS抑制PHD2的活性，从而参与糖代谢，但具体机理未阐述。[19]所以，李永乐讲的今年的生理学奖成果，“VHL蛋白肯定会影响HIF，HIF与氧结合形成羟基，再结合VHL蛋白，再挂上一串泛素标签，最后由蛋白酶体分解成氨基酸，从而把HIF分解掉。”并没有实验可以证明，HIF能治愈癌症只是个“天方夜谭”。

可见，所谓HIF的分子结构，不同的人去做同样的实验，肯定会得到不同的结果，因为当实验需要的精度小于实验误差时，实验结果是不能用的。这就是分子生物学的致命弱点。原子吸收分光光度计的最大问题就是别人重复不出来，今年诺奖成果只能他们三个人自己做，别人肯定是重复不出来的。现在分子生物学的核酸，蛋白定量以及细菌生长浓度的定量分析多是用分光光度计做的，分光光度计用的是最古老的道尔顿原子模型，只能定性分析，定量分析精度就不够了，误差远远大于原子尺寸。分光计又不抽真空，分光计根本分不清ATP酶末端的氧原子是氧还是二氧化碳，是来自空气，还是酶吸附作用造成的。一氧化碳感受器、ATP酶、PHD酶、HIF都没有实验证实，都是空想出来的，因为他们用的仪器都只能定性分析，而不能定量分析。如果一台小小的光谱仪就能决定PHD酶末端是氢原子还是氧原子，就不需要花天文数字的金钱去建粒子对撞机与同步加速器了。

先假设Semenza、Ratcliffe、Kaelin的实验过程没有争议，实际上他们的每一步实验都有问题，分子生物学90%的结果是别人无法重复的，分子生物学完全靠大家一起用买来的大同小异的仪器、试剂盒伪造数据欺世盗名，他们三人在逻辑上并没有互相支持，因为还有其他可能性存在。

传统上认为肝脏和肾脏细胞合成的促红素作激素，促进骨髓内红细胞生成，以提高血液运输氧气的能力。所以，Semenza是用老鼠肝脏细胞人工基因杂交培养出的HIF，Ratcliffe用的是猴子的肾脏细胞，而Kaelin是在治疗VHL遗传病人身上的细胞发现了VHL蛋白在某种程度上参与了对缺氧反应的控制，看上去逻辑自洽，其实三者不具备类比性。

促红素就是EPO，它是存在于血液中的激素，EPO胚胎期在肝脏产生，但是成年后转移到肾脏。血液中的促红素能作用在骨髓中的红细胞祖细胞，刺激这种细胞产生更多红细胞。促红素诺奖成果长期误导人类相信：尿毒症患者肾脏合成促红素的能力下降会发生严重贫血，只能通过输血治疗。可以用基因工程技术用促红素基因人工合成促红素，治疗尿毒症贫血显然是一味良药。从中医的角度，尿毒症是一种人类自以为聪明创造出来的疾病，即尿毒症绝大多数是西医用错误的促红素理论医出来的毛病。“尿毒症不是一个独立的疾病，而是各种晚期的肾脏病共有的临床综合症，是慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合症。”（来源：百度百科）从中医的角度，我们这个世界上的尿毒症都是医生过分迷信科学制造出来的。

促红素本质上是种激素药物，通常用中国仓鼠细胞制备的，有美国医院里的促红素竟然是太平洋杉树树皮和木材中分离的紫杉醇。

药物合成时，它的对映异构体是一起生产出来的，很多药物都有一个对映异构体，药物及其对映异构体之间的专属性不强，通常对映异构体之间的偏振光比旋度不一样。就象左手是右手的对映异构体，左手与右手的化学分子式一模一样，物理性能如分子量、颜色、外观、密度、溶解度、熔点、沸点都一模一样，但药效可能完全不同。类似六耳猕猴是孙悟空的对映异构体、石中玉是石破天的对映异构体、亚当是耶稣的对映异构体等等，世界上存在大量对映异构体，对映异构体可能有不良的效果。“超对称”理论可以解释为什么维生素C的实际可吸收量只有剂量的一半，因为人体无法吸收维生素C的异构体，“超对称”结构还可以解释很多50%有效的临床药物现象。《柳叶刀》就报道过：服用维生素D对人体无益处。[16]

促红素是种糖蛋白，仅靠细菌是不可能合成含有多种糖链的三级结构的糖蛋白分子。从排列组合的角度，根据糖结构的不同，存在50多种不同类型的促红素，这些分子由于稳定性不同在血液中浓度维持时间不同，所以效果不一样，人类一直渴望能分析这些不同类型的促红素，但苦于不能对每种类型的分子纯化而无法开展这一研究。

人工促红素主要是仓鼠细胞生产的，也有是从太平洋杉树皮分离得到的紫杉醇粗提物。因为紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，紫衫醇的化学结构四环二萜化合物，是通过x-射线分析确定的，紫衫醇的结构很特殊，三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基，[17]这种结勾有成千上万的对映异构体，X- 射线衍射根本分不清，美国人工很贵，FDA根本不可能知道那些紫杉醇的对映异构体是有毒的。现在临床上用的治疗多种癌症的化疗药物，可能是从杉树皮提取的紫衫醇。

促红素EPO是肾脏合成的，血液中的促红素能刺激骨髓中的红细胞祖细胞产生更多红细胞，尿毒症患者肾脏合成促红素的能力下降会发生严重贫血，理论上，皮下注射人工合成促红素可以治疗尿毒症贫血。但是，人工合成促红素中有很多有害的对映异构体杂质。

X-射线衍射的最大问题是无法分辨对映异构体，促红素的对映异构体可能有不良作用，当病人出现肾功能减弱贫血时，很可能误导临床医生使用含有大量有害对映异构体的促红素，造成腹腔积水的医疗事故。促红素只是一种刺激红细胞移动到身体所需要的器官的神经性兴奋剂，下结论人造促红素是否真的治疗尿毒症肾脏贫血现在为时过早。一句话，因为对映异构体的存在，静脉注射促红素很容易造成肝腹水、肺水肿、脑水肿等疾病。为什么过量注射毒品容易死人？因为毒品里面对映异构体很多，很多对映异构体对人体有害，而常规物理化学手段无法分辨与分离这些对映异构体，通常杀人的是毒品中的对映异构体，而非毒品本身。

溴氧是氧气的一种对映异构体，氧的原子质量太小，X射线衍射分辨不出臭氧与氧，电流通过或者紫外线都可能产生溴氧，如果医用氧气瓶混入了溴氧，常规的办法根本无法鉴定。医院里面通常用溴氧来杀菌，溴氧会阻碍血液输氧功能，造成组织缺氧，溴氧对眼睛有刺激作用，溴氧这种氧的对映异构体对人体有害。美联社报道，大约40％至50％的严重呼吸系统疾病患者在呼吸机上死亡。而纽约市官员说，至少有80％的冠状病毒患者在使用呼吸机后死亡。[45]致人死亡的应该是氧的对映异构体，溴氧。

所以，用促红素来治疗贫血是个坏主意。

DNA分子杂交的基础是，具有互补碱基序列的DNA分子，可以通过碱基对之间形成氢键等，在形成稳定的双链区。在进行DNA分子杂交前，先要将两种生物的DNA分子从细胞中提取出来，再通过加热或提高pH的方法，将双链DNA分子分离成为单链，这个过程称为变性。然后，将两种生物的DNA单链放在一起杂交，其中一种生物的DNA单链事先用同位素进行标记，然后用同位素标记探针检出宿主DNA上的双链区。（百度百科）

同位素标记探针的灵敏度不高，小分子探针测定生物靶标的方法比传统的同位素探针稍微灵敏一点，但也只能定性，不能定量分析。其主要原理是利用小分子与靶标生物大分子的紧密结合, 同时通过小分子上连接的荧光、同位素、生物素、光亲和基团以及固相载体的作用, 来标记或分离出结合的靶标生物大分子, 通过凝胶电泳和质谱等分析手段确认靶标蛋白或丰度变化。利用亲和层析、凝胶电泳和质谱可以有效地鉴别生物活性化合物的作用靶点，富集、纯化和探测与小分子探针相互作用的靶标蛋白。常见的报告基团有生物素、荧光基团 (如荧光素、BODIPY 和罗丹明等)、放射性标签或固相载体等。[6]

这些分子生物学的分析方法都只能定性分析，而不能定量分析。Semenza用的是蛋白质变性杂交的方法来研究红细胞生成素基因、以及不同的氧气水平对该基因的调节过程。他的工作利用基因经过修改的小鼠蛋白质NDA碎片，位于红细胞生成素基因旁边的特定DNA碎片能够调节生物体在缺氧条件下的反应。Semenza错就错在他把定性分析方法用来定量分析，把Semenza使用的喷碳器、扫描电镜、电子探针、能谱仪换一家公司实验的仪器，他的实验结果肯定不一样，即他们的实验结果是无法重复的。

分子生物界大多是靠伪造数据来互相支持欺骗人类，你的论文结果支持我的观点，我的实验结果支持你的结论，旁人不敢怀疑。

Ratcliffe通过研究肾脏细胞生产红细胞生成素，他发现，HIF与氧结合形成羟基，再结合VHL蛋白，再挂上一串泛素标签，最后由蛋白酶体分解成氨基酸，从而把HIF分解掉。Ratcilffe曾相信氧感受器并不普遍，所以他选择SV40 转化的非洲绿猴肾细胞（Cos细胞），因为这种细胞不表达红细胞生成素，所以猜测这个细胞不能探测氧气浓度，但是他后来发现这种细胞也具有氧气感受能力，这说明氧感应机制并不一定需要EPO，即EPO不是普遍存在的低氧时刺激红细胞聚集到呼吸系统的必要条件。Semenza发现了低氧诱导因子（HIF）；此后，Ratcliffe和Kaelin发现了低氧诱导因子的降解机制。低氧诱导因子的水平受氧气含量影响。高氧状态下，低氧诱导因子被修饰，从而被降解；低氧状态下，低氧诱导因子不被修饰，不会被降解。三人通过独立开展研究，将细胞感受氧气的过程讲成了一个完整的故事，在低氧条件下，细胞里低氧诱导因子水平升高，导致这种蛋白水平升高的原因是它不能被降解，这种蛋白能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达，比如调节促红素基因表达，诱导一种负责血管生成的分子—血管内皮细胞生成因子基因表达等。[7]实际上，他们三个的研究思路太狭窄了，他们都没有研究过骨髓造血干细胞、脑细胞、肌肉细胞、皮肤细胞、肠胃细胞、肺泡单层上皮细胞、无氧呼吸生物细胞等，所以，他们的氧感应机制以偏概全了。

他们三个人合演了一个古老的科学骗局，当然，他们可能是无意之间欺骗了全人类。我们用他们三个人的办法去研究肾上腺细胞、甲状腺细胞、骨髓细胞、脑细胞、肠胃细胞、肌肉细胞等等。我们同样可以发现各种各样的“HIF”激素类氧感应机制，如肾上腺皮质激素、性激素、甲状腺素、肾上腺髓质激素、松果体激素、下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素、降钙素、前列腺素等的杂交蛋白质，都有HIF的作用，高氧状态下，荷尔蒙激素蛋白质碎片被修饰，从而被降解；低氧状态下，荷尔蒙激素蛋白质碎片不被修饰，不会被降解。三人联手将细胞感受氧气的过程讲成了一个完整的故事—在低氧条件下，细胞里荷尔蒙激素蛋白质碎片水平升高，导致这种蛋白水平升高的原因是它不能被降解，这种蛋白能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达，比如调节促红素基因表达，诱导一种负责血管生成的分子—血管内皮细胞生成因子基因表达等。即低氧诱导因子是普遍存在的促红素与微血管生成的“开关”。

按照如此逻辑，我们也可以得到各种各样的“HIF”氧感应机制，肾上腺皮质激素氧感应机制、性激素氧感应机制、甲状腺素氧感应机制、肾上腺髓质激素氧感应机制、松果体激素氧感应机制、下丘脑激素氧感应机制、垂体激素氧感应机制、胃肠激素氧感应机制、降钙素氧感应机制、前列腺素氧感应机制等。所以，HIF最多只是氧感应机制的各种影响因素之一，而非唯一开关。

在HIF通路中，PHD控制糖酵解关键酶的羟基化，包括丙酮酸激酶(pyruvate kinase， PK)和丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)，通过增加丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1)和减少PDH的活性，抑制PDK1和剔除HIF-1α的活性，使得骨髓巨噬细胞中PHD2的活性增加。研究指出，缺乏PHD1基因的小鼠，其骨骼肌细胞中的葡萄糖氧化磷酸化下降，而糖酵解活性增加，最终造成缺乏PHD1基因小鼠运动能力减退。在剔除HIF-1α的类风湿关节炎患者中，成纤维样滑膜细胞中的葡萄糖减少，而乳酸脱氢酶增加，加剧糖酵解。业已证实，被PHD2催化的羟基化反应主要依靠α-KG作为共同作用子，且PHD2的活性可被三羧酸循环抑制。所以，PHD在HIF依赖及非HIF依赖的方式中可能是通过调节PKM2和PDH的活性来控制糖酵解的速率。[19]可见，PHD与HIF之间的关系是通过对小鼠细胞糖酵解过程分析来的。细胞组织糖酵解是通过能量转移来分析过程的，能量分析本质上是一种“黑匣子万金油”研究模式，只看结果，不看过程，本质上是一种魔术，而非科学。

以上是“罗沙司他”用来治疗肾贫血的理论依据，也应该是低氧诱导因子获得今年诺奖的决定性因素。可惜这些理论从没有过坚实的实验基础，三羧酸循环从没有被实验证实为PHD2活性抑制机制，PKM2在癌细胞中使得糖酵解增多是从文献中推理出来的，没有具体实验可以证明PKM2的活性可以控制癌细胞的糖酵解速率。

上海第二军医大学教授孙学军曾为他们三个白人科学家辩护：“血管生成和红细胞生成代表两个典型的低氧反应，足以说明低氧诱导因子正是细胞感受低氧的中心分子，而且大家后来发现，人体内大约５％的基因可能都受到这个因子的转录调控。”[7]

科学家几乎在所有最基础的东西上都撒了谎，氧感应机制就是其中之一。

拿外国人的东西去骗国人谋取私利，是崇洋媚外的内在动机。国内学术界有些人喜欢利用诺奖来搞愚民政策，骗国家财政拨款，这是诺奖长期在中国很有市场的原因。国内学术界有的大佬们昧着良心长期宣传诺奖成果的伟大，这直接导致诺奖成果被写进中国中小学教材。所以，毛主席不信任知识份子，只有工人阶级才靠得住。知识份子年轻时候，身体允许的情况下应该多参加生产劳动，谦虚下来，才能理论联系实际，才能做好学问，真正为人民服务。

历史一再惊人地相似，祷告的力量是强大的，只要祷告以后讲的谎言，不信上帝的中国人一般都会相信。中国科学院院士、清华大学生命科学学院教授陈晔光也相信今年诺奖的鬼话，他讲：“低氧诱导因子能够调控肿瘤细胞的发生发展，除了肿瘤，还有很多疾病可能受到该因子的影响，比如冠心病等。”肿瘤快速生长，导致肿瘤内部低氧后，诱导低氧诱导因子表达，从而促进血管生成，促进肿瘤长大。科学界都希望能够调控低氧诱导因子的表达，通过降解或维持该因子的含量水平，为肿瘤治疗提供潜在药物靶点。“除了肿瘤，还有很多疾病可能受到该因子的影响，比如冠心病等。”（来源：《中国科学报》）

中国科学家无缘无故崇洋媚外非常可怕，任何科学骗局只要能骗过中国人，一般都能骗过全人类。全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂“罗沙司他”已在中国和日本上市，用于治疗透析患者因慢性肾脏病引起的贫血。2019年7月，《新英格兰医学杂志》背靠背在线发表两篇了关于肾性贫血“罗沙司他”的研究文章，这是该杂志首次发表由中国大陆医生作为第一和通讯作者的新药 III期临床试验，也是该杂志首次背靠背发表中国团队的临床试验。“‘罗沙司他’是全新作用机制的国际首创原研药，在中国首先获批上市，具有里程碑式的意义。”中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院长肖志坚透露，目前，“罗沙司他”正在中国和美国同步进行骨髓增生异常综合症的II期临床试验，而中国马上启动III期临床试验。[7]

G同学如果不指出来，国内那帮专家又要开始崇洋媚外，又把“低氧诱导因子”伪科学理论写进中学生物课教材了，全中国的中学生都要去背诵“低氧诱导因子”理论才能拿到毕业证。所以，对外国的科研成果要实事求是，不贬低，不夸大。

从中国研究人员发表的论文中可以看出，“罗沙司他”在第二期实验是与“促红素皮下注射”相比疗效并不明显，为何中国研究人员坚持进行最费时间与金钱的第三期试验。既然前面的临床实验效果并不好，为何中国研究人员如此坚信该药到了第三期试验一定能取得良好的结果呢？难道诺奖的吸引力真有那么大？

上市不是检验真理的唯一标准，二期临床数据也可能造假，历史上，纳斯达克91%的上市新药最后都以失败告终。《福布斯》曾报道：高达95%的新药物在临床试验中会被证明是无效或者不安全的，从而无法进入市场销售。[11]所以，“新药上市”或“进入临床实验”并不等于真正的科技突破，“新药上市”和“临床实验”都不是检验真理的唯一标准。

FDA有硬性要求，三期临床数据必须是在美国做的才能得到认可。第一、二期临床实验可以在外国做，但规模总数不应超过总体的20%。一期临床实验只测副作用，100人就够了；二期临床实验一般在250-300人左右，初步确定疗效；三期临床实验要有1-9千人，即三期临床实验的数据才有可信度。

红细胞生成素可以治疗肾衰竭引起的贫血，由哺乳动物细胞培养产生的重组人红细胞生成素，为含165个氨基酸的糖蛋白，可促进骨髓内原始血细胞加速分化，促进有核红细胞加快成熟及血红蛋白合成，并促进网织红细胞和成熟红细胞释放。慢性肾功能衰竭患者血中促红细胞生成素减少或缺乏从而产生贫血。[12]

因为HIF获得2019诺贝尔生理学奖，中国国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准1类创新药“罗沙司他”胶囊（商品名：爱瑞卓）上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，该药品目前尚未在其他任何国家上市。（央视网）

目前肾性贫血的标准治疗方法为促红细胞生成素（EPO激素），阿法依伯汀等红细胞生成刺激剂（ESA）并加静脉铁剂，皮下注射给药，可有效升高CKD患者血红蛋白（Hb）含量，改善临床症状。（来源：中国国家药品管理局网站）PHD的主要作用是合成睾丸激素，睾丸激素是一种类似“伟哥”的兴奋剂，大多数的毒药都是兴奋剂。

人命关天，治疗贫血本质上是提高肾脏的造血功能，G同学必须指出来：“罗沙司他胶囊”并不含铁元素，“罗沙司他胶囊”是一种神经性口服兴奋剂。人体有个奥秘，一旦发现有毒物质进入体内，血液循环会自动加快，尽快把有毒物质排出体外，所以，几乎所有的毒药都会刺激人体加快血液循环，这是人体条件反射的功能之一。血液循环速度加快的好处当然是，改善器官贫血状态，即少量毒药会短期解决人体贫血的问题。“罗沙司他胶囊”的主要用途是利用人体对毒药的条件反射，刺激血液循环加快，以改善肾脏贫血的状况，但“罗沙司他胶囊”本质上并不治疗贫血，而且长期服用“罗沙司他胶囊”会伤肝伤肾。

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路 PHD通过氨基酸途径参与哺乳动物mTOR信号通路。mTOR有两个受体：mTORC1和mTORC2，因为雷帕霉素特异性抑制mTORC1，所以前者的研究较后者多。氨基酸通过Rheb GTP使得mTORC1转运到溶酶体表面，并在溶酶体表面形成异质二聚体。Rag家族有4个，RagA/RagB/RagC/RagD，其两两成为异二聚体，在RagA/RagB中，氨基酸诱导GDP向GTP转换，允许Rag异二聚体与mTORC1结合，激活下游信号通路。通过谷氨酰胺的分解，谷氨酸盐产生α-KG，α-KG是mTORC1所必需的激活物，抑制PHD促使谷氨酰胺分解从而激活mTORC1，然而，由PHD控制的细胞信号通路具体机理尚不明确。[19]从文献综述的角度，几乎所有的糖酵解文章都声称对其中的一个或几个机理不清楚，因为分子生物学的分类原则本身就是错误的，DNA、细胞核、染色体、碱基对、PHD、HIF是长在一起的，牵一发而动全身，HIF的影响因素太多了，以现有的知识，不可能完全搞清楚。

是药三分毒，这里有个外行鉴定毒药的窍门，那就是看该化学药品的分子式，如果该药品化学分子式中有苯环的大多是有毒药品，尼古丁、毒芹碱、马钱子碱、河豚毒素等生物碱都含有苯环，所以有剧毒。雷帕霉素最早是加拿大麦基尔大学的斯坦利·斯科利纳在复活节岛采集的土壤样本提取的抗真菌药物，mTOR蛋白能够感知细胞内营养物的变化、缺氧、DNA损伤等压力。当机体受压力时，TOR蛋白活性将降低，通过抑制合成和分裂保存能量，并通过自噬再利用营养物，用于必要之处，等待环境的改善；而当机体压力较小时，TOR蛋白活性将提高，加速分裂生长，更快的成熟。对果蝇TOR蛋白研究后发现，其细胞在受环境压力时会选择优先合成线粒体等关键组件。如果HIF理论是正确的，雷帕霉素也可以治疗肾脏贫血与癌症，推而广之，凡是含TOR蛋白的抗生素都可以治疗肾癌，因为含TOR蛋白的雷帕霉素也控制癌细胞的HIF氧感应机制，这就是今年诺奖成果荒唐的地方。

NF-κB信号通路 NF-κB参与炎症及自身免疫的应答。研究表明，PHD1或者FIH基因沉默后可以诱导LI-1β介导的NF-κB的活性。在肺癌A547细胞和HEK293 T细胞中，PHD1通过过度表达及RNA干扰，抑制NF-κB的活性及其下游靶基因，从而抑制肿瘤细胞的扩增。PHD2通过上调NF-κB信号通路控制TNF-α的表达，沉默PHD2可以显著减少TNF-α诱导的代谢信号，如多配体蛋白聚糖-4(syndecan 4，SDC4)、金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)、MMP-13及其他炎症因子及细胞因子[19]。参考文献告诉我们，不同的PHD有不同的用途，PHD的定义有问题，PHD完全可能与氧感受机制关系不大。

口服药物“罗沙司他”（Roxadustat，代号FG-4592）胶囊是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。“罗沙司他”通过模拟脯氨酰羟化酶的底物之一酮戊二酸来抑制PHD酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。“罗沙司他”胶囊的上市将为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。三十年时间里，肾性贫血领域并未有真正意义上的新药物出现，复旦大学肾脏研究所所长，复旦大学华山医院终身教授林善锬教授此前曾表示，该药品有望让中国肾脏科领域“彻底翻身”。（中国国家药品管理局网站）

“罗沙司他”在民间是一种“耗子药”，所以，《科学网》是有篇博文说，Semenza发现HIF是“瞎猫碰上死耗子”。民间误食微量“耗子药”的症状与口服“罗沙司他”的副作用一样，头疼、背痛、疲倦、拉肚子、四肢无力等。口服“罗沙司他”如果真有用，“罗沙司他”就可以当运动员的口服兴奋剂用。“罗沙司他”是一种不含铁元素的甘氨酸，本质上是一种类似“马钱子碱”的中枢神经兴奋剂或毒药，Semenza的学生曾在实验室里用高浓度“罗沙司他”（即“马钱子碱”）捕杀老鼠。《神雕侠侣》中解情花毒的断肠草，就是“马钱子”，以毒攻毒。宋太宗曾用“罗沙司他”泡酒（“马钱子碱”酒）毒杀南唐后主李煜、后蜀后主孟昶、吴越王钱俶等人，小说《杨家将传》辽国萧太后想用缓兵之计，借口谈判，请宋太宗赴金沙滩议和，萧太后在饭桌上用“罗沙司他”毒酒毒死了假宋太宗，杨延平。“投降派”宋江饮鸠自尽，喝的就是马钱子碱毒酒。在G同学老家重庆有街坊传闻，薄谷开来用“耗子药毒酒”毒死了英国商人海伍德。

所以，本质上讲，口服“罗沙司他”是一种慢性神经中枢毒药，所以，口服“罗沙司他”具有“马钱子碱”中毒的特征，背痛、头痛、打瞌睡、拉肚子、四肢无力等。“罗沙司他”本质上是“马钱子碱”的生物化学衍生物，旧酒装新瓶而已。一句话，“罗沙司他”本质上是中医“以毒攻毒”思想的临床应用。柯达公司2020年获得美国政府7.7亿美元贷款，转产非专利药品的原料，“罗沙司他”本质也是一种非专利药品的原料

调节线粒体的生理学功能 PHD在能量代谢等多个方面均有参与。PHD的抑制剂DMOG通过抑制PHD，激活HIF-1α和NF-κB通路，参与炎症的发生、发展。有报道指出，PHD可在肠炎及腹泻中扮演保护作用。另外，在心肌细胞及结肠癌细胞中，DMOG或可抑制线粒体功能，激活糖酵解途径，从而在PHD/HIF通路中抑制呼吸链的活性，来减少ATP积累，减少组蛋白H4赖氨酸16乙酰化的作用，起到保护细胞作用。因此，PHD的研究或可为心肌缺血疾病及肠道疾病的治疗方面提供新的思路[19]。一句话，PHD普遍存在，凡是能控制PHD的药物就可以包治百病，这就是今年氧感受机制理论错误之处。

在中枢神经系统，尤其是在脊椎里，甘氨酸是一个抑制性神经递质。假如甘氨酸受体被激活，氯离子通过离子接受器进入神经细胞导致抑制性突触后电位。“马钱子碱”是这些离子接受器的拮抗物。在鼠体内其LD50指标为0.96毫克/千克体重，死因是超兴奋性。在中枢神经系统中甘氨酸与谷氨酸同是激动剂。“罗沙司他”只是一种神经性毒药，刺激血液快速循环，让肾脏贫血得到缓解，所以，“罗沙司他”并不能治疗贫血，只是刺激脑部、肠胃、肌肉血液移动到肾脏，体内铁元素并没有增加。

所以罗沙斯口服液与加强版的红牛饮料、健力宝饮料差不多，含牛磺酸、赖氨酸、咖啡因、肌醇等兴奋剂，“罗沙司他”只能用作提神醒脑，不会增加红细胞，更不会治疗贫血。从逻辑上讲，“罗沙司他”只是一种口服兴奋剂，并不含铁，生成红细胞需要铁质，所以，口服“罗沙司他”只会刺激红细胞往肾脏移动，并不会生成红细胞。口服“罗沙司他”的副作用是头痛、背痛、疲劳、腹泻等，这说明红细胞从大脑、肠胃、肌肉、神经系统移动到肾脏，而心脏缺红细胞所以背痛，大脑缺红细胞所以头痛，肠胃缺红细胞所以腹泻等等。

珐博进是2011年底在北京成立的民营合资企业，有媒体报道，珐博进实验了4,592种抑制剂小分子候选物，这就是“罗沙司他”编号为4592的原因。[37]也就是说从2012-2018短短六七年时间珐博进每天要筛选2-3种抑制剂候选物，效率之高，让人叹为观止。所以，珐博进应该上市的是人工智能挑选小分子抑制剂候选物的算法，与人工智能小分子抑制剂工艺参数优化算法，而非“罗沙司他”。

腾讯新闻报道：在一次与投资人的电话会议中，珐博进的CEO Thomas Neff提到，与传统的肾性贫血药物阿法依伯汀（EPO）或红细胞生成刺激剂（ESA）相比，珐博进和FDA在“罗沙司他”安全性的"非劣效性"上还未达成一致，这意味着“罗沙司他”的安全性可能会有比目前公布的更负面的结论。目前临床对EPO的使用就已经很谨慎，而对“罗沙司他”的发病率不够了解，缺乏足够使用经验，医生会有顾虑。“罗沙司他”在临床研究中其不良反应大多比较轻微，常见的有头痛、背痛、疲劳和腹泻等，不良反应的发生率和严重程度与安慰剂或阳性药对照组之间没有显著性的差异，且大多与患者本身的疾病状态有关，相比于 EPO 导致的高血压和血管栓塞问题，“罗沙司他”在心血管方面的不良反应更容易被接受。也就是说，与现有的常规治疗手段促红细胞生成素（rHuEPO）相比，“罗沙司他”在FDA对心血管副作用的认定标准之下并未体现出优势。

历史转了一圈又回到原点了，“罗沙司他”不会比皮下注射EPO与补铁剂好，因为“罗沙司他”只是一种口服兴奋剂，并不治疗贫血。

铁PHD属于非血红素、铁依赖性酶家族。铁反应物在活性区域依靠铁螯合物和RNA结合蛋白活性的PCBP家族，通过稳定HIF-α转运活性，铁的螯合物或者铁对抗剂可以抑制PHD的活性。结构和光谱学研究表明，活性区域Fe2+可以代替Co、Cu、Zn、Mn和钴直接结合HIF-α并且阻止其下降。Miles等指出，通过抑制或者破坏V-ATP酶，使PHD活性受到抑制，可导致细胞内铁的缺乏，转铁蛋白的摄取和铁转运减少。Rajagopalan等指出，在帕金森病中，抑制PHD可导致黑质中铁水平的增加、线粒体功能障碍、神经元减少，原因可能与ATP13A2基因突变有关，减少线粒体中酶的活性，神经基底核铁的活性可能会提高ATP13A2基因的突变。在树突状细胞中，脂多糖诱导的炎症通过NF-κB抑制PHD活性，使细胞内可用铁减少，导致HIF-α稳定性下降并激活免疫系统。研究发现，在网织红细胞的裂解产物中铁含量越少，PHD的活性就越大。因此，铁代谢和HIF、PHD之间存在着复杂交联，但具体机理仍值得研究。[19]可见，从文献综述的角度，氧感应机制是否是治疗肾脏贫血的关键因素仍然存在很多争议，只有含铁PHD或许与HIF有关，文献综述实际上是反对“低氧诱导因子”理论的。

桑葚干是目前水果及其制品中含天然铁最丰富的，每100克含铁42.5毫克，是水果中的补血果。

《食疗本草》上写过桑葚：“性微寒。食之补五藏，耳目聪明，利关节，和经脉，通血气，益精神”。李时珍认为，四月宜饮桑葚酒，补血。

中医所讲的补血和西医补铁补血是不一样的。中医认为，肾为先天之本，人体肾气充盈旺盛，则血旺。补益肝肾之品，即可为补血。“罗沙司他”本质上就是中医补血，因为“罗沙司他”不含铁，“罗沙司他”开水吞服，效率不如酒快，李时珍的偏方有几百年的临床经验，所以从逻辑上讲，“罗沙司他”的补血效果肯定不如李时珍的“桑葚泡酒”偏方有效。

所以，“罗沙司他”本质上就是类似红牛、健力宝的口服兴奋剂，与所谓HIF没有直接联系。“罗沙司他”的补血作用比李时珍的“桑葚泡酒”偏方的疗效要差一个档次。

有研究报道，红细胞生成素受体激活JAK2-STAT5信号转导瀑布，红细胞的生成依靠红细胞生成素的聚集，而红细胞生成素的聚集受PHD2-HIF-2α-VHL通路的调节。红细胞生成素受体在Pro419和Pro426细胞质区域被PHD3羟基化，Pro419主要是下调VHL调节区，缺氧或者抑制PHD3导致红细胞生成素受体及下游基因的异常表达。然而，这些红细胞生成素受体在细胞膜积累与家族性和先天性红细胞增多有关，可能是缺乏Pro419导致PHD3-VHL调节下降。还需要更多的证据进一步证明[19]。

《鹿鼎记》里面海大富哮踹有肺病，他咳嗽停不下来，海大富必须服用一种特殊的解药止咳。韦小宝让海大富误服过量解药，造成海大富双目失明。海大富治疗哮踹的解药应该是异丁苯丙酸，海大富的异丁苯丙酸应该是，从蔗糖或甜菜糖发酵得到的葡萄糖单糖，单糖经过生石灰、高锰酸钾、硝石沉淀、精馏、析重分离得到的丙酸，丙酸再经过滤，蒸馏分层提纯得到异丁苯丙酸。异丁苯丙酸就是现在通用的芬必得或者布洛芬。芬必得或布洛芬本质上是经过漂白的传统非专利原料药，有不少医生相信，布洛芬可以治疗包括冠状肺炎在内的一切肺病。2003年美国麻省女孩沙曼莎因为服用布洛芬，双目失明，直到10年后的2013年，沙曼莎才获得赔偿。[50]如果医院用“VHL综合症”把沙曼莎的医疗事故推卸为病人家族遗传病，那就帮医院解决大麻烦了。

VHL遗传病产生大量血管，并最终形成肿瘤。血管的生成对人体来说极为关键。比如肿瘤的生长，就需要生成大量的血管以供应营养。造血系统有卵黄囊、肝脏、脾、肾、胸腺、淋巴结和骨髓。并不仅是肾脏才能造血。肾脏如果贫血人体会把骨髓、肝脾造的血运输到肾脏，所以，肾脏贫血并不一定仅由肾脏病引起的。逻辑上讲，缺少VHL蛋白，应该是全身出现血管肿瘤，而非仅仅发生在视网膜、胰腺、肾脏等少数几个器官，视网膜的血管瘤多是病毒、细菌感染造成的。所以，VHL遗传病还真与肾脏细胞“氧感应机制”无关。

Semenza的HIF是通过调节ph值，杂交人工培育出的肝脏细胞蛋白质复合体DNA碎片相结合。他将该复合体称作“缺氧诱导因子”（HIF）。在此基础上，他开展了大量研究工作，致力于HIF复合体的提纯。1995年，Semenza正式发表了有HIF编码的基因，HIF中含有两种不同的、能够与DNA结合的蛋白质，即所谓的转录因子，现名为HIF-1α和ARNT。他认为当氧含量很高时，细胞的HIF-1α含量急剧下降。然而，当氧含量很低时，HIF-1α的数量增加，使其可以结合基因位点，从而调节促红细胞生成素（EPO）基因以及其他基因与HIF结合 DNA片段。一些研究表明，HIF-1α通常会迅速降解，但缺氧会对其起到保护作用。在正常氧含量下，称为蛋白酶体的细胞器会降低HIF-1α的含量。在这种情况下，一个名为泛素（ubiquitin）的多肽会添加到HIF-1α蛋白质中。（来源：科学网）

Semenza自己也承认，他也不知道泛素是在依赖氧的条件下结合HIF-1α的机制是什么。PHD不仅作为氧感受器，还可对HIF通路进行调节。可激活一系列靶基因，主要在代谢、细胞转运、基因表达和细胞凋亡方面起着重要的作用，但具体机理尚未明确，仍需要进一步研究。[19]这说明，他自己也搞不清楚HIF的本质到底是什么。

Semenza的支持者可以反驳，低氧条件下，许多细胞内HIF水平增加，HIF是低氧相关基因的转录因子，能促进各种应对低氧的基因表达，在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的核心事件。HIF在细胞内被泛素化后经过蛋白酶水解，HIF泛素化的条件是需要脯氨酸羟化，脯氨酸羟化需要脯氨酸羟化酶，羟化本质上是氧化，脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物，缺乏氧气脯氨酸羟化酶就无法发挥作用，导致HIF泛素化水解的失效，结果是这种蛋白在细胞内积聚。这些研究证明，脯氨酸羟化酶就是细胞内氧气的感受器。这种让人们对生命现象，尤其是对生物感受氧的分子机制的知识，绝对属于世纪贡献，理所当然可以获得诺贝尔医学生理学奖。[13]    

首先，Semenza自己也承认，他不是VHL遗传病专家，他也不清楚感知氧含量的关键HIF-1α蛋白质的结构域到底是什么，他的结论是Kaelin用VHL基因与E3泛素结合酶证明的。E3酶的外形就像一个夹子，没有质谱仪根本无法识别E3泛素结合酶，上世纪九十年代一般医院里面不会有质谱仪，没有质谱仪根本无法研究泛素这种低分子量的蛋白质。质谱仪的缺点就是样品无法实时检测，耗时昂贵，蛋白质是绝缘体需要喷金，影响原始形态。G同学不太相信上世纪九十年代，Kaelin一个医院住院医生，会花大量时间与金钱使用核物理系才有的质谱仪，去研究泛素这种不太重要的低分子量蛋白质？他的关于泛素的理论应该还是来自参考文献的二手知识，而不是用质谱仪研究得来的一手知识，所以， Kaelin并没有在实验上提供HIF的有力证据，他只是用文献综述去证明了HIF的合理性。

所以，Kaelin讲的小分子泛素很多时候应该是长在DNA上的脂肪，因为质谱仪不能判定泛素或脂肪的化学分子式，而且Kaelin不可能花那么多时间反复在X-射线与质谱仪之间鉴定视网膜血瘤中的小分子物质是泛素还是脂肪，他只能忽略泛素与小分子量脂肪之间的差异，小分子量脂肪在体内是普遍存在的，Kaelin的泛素理论的结果必然是放之四海而皆准的真理。这就是分子生物学的可笑之处，如果“低氧诱导因子”是真的，罗沙斯他、促红素、氰化物、马钱子碱、砒霜、青蒿素、阿达木单抗等毒药都可以减肥、坠胎、治疗癌症，包治百病。

B博士向他大倒苦水，现在诚实可信，道德高尚，合适得诺奖的科学家不是太多而是太少了。学术界已经很难找到独具创新，对人类文明进步有实质性推动作用的研究成果。《没有准备好的学生·毕业以后·离散数学》

Semenza这辈子也不容易，他也是过五关斩六将才拿到诺贝尔奖的。

万事开头难，Semenza的诺奖第一关是一个中国学生用“电泳凝胶”实验帮他完成的，Semenza的“蛋白质凝胶电泳迁移实验”是他的博士后王广良（又译为:王光）做的，Semenza在实验室就是个动嘴不动手的老板，当时Semenza已经是课题组组长了，[14]他是绝对不可能象研究生那样具体做DNA电泳实验的。Semenza就是《没有准备好的学生》中T教授的原型，而Q博士是融梗王光的故事。Semenza的具有DNA结合活性的低氧诱导因子-1α的结论是他的研究生伪造的，这帮Semenza过了第一关。首先，电泳凝胶实验只能定性分析，不能在原子级别定量分析。其次，电泳凝胶实验细节要求非常高，非常耗时，结果并不好，而且作弊容易，在生物实验室DNA凝胶电泳实验是个非常容易作弊的实验，研究生十有八九通过改变电压，手工染色、采用软件修改DNA迁移条带形状来作弊。

吃进胃里尚未完全消化的食物与低氧诱导因子完全是两个概念，低氧诱导因子是人体的一部分，而胃里的食物则不是。从《材料力学》的角度，如果真存在一段氧丰度差别非常大的DNA片段，必然存在大量不合理的O-O键或H-H键存在，DNA的力学强度会有较大起伏，DNA的3S（强度、刚度、稳定性）会变得不合常理，那将产生不必要的蛋白质运动摩擦与新陈代谢不顺畅。医院用B超检查肝硬化，就是利用肝硬化部位的力学性能与正常器官不同，产生的超声波回波有所不同来检查肝功能是否正常。超声波检查腹腔，病人最讨厌的就是要不停地配合医生变换姿势长呼吸、短呼吸、深呼吸、停止呼吸，因为空气吸进肺部改变了身体的力学性能，超声波回波形状是随着力学性能变化而变化。

低氧诱导因子如果真的存在，其力学性能必然会反常，由于不符合《经济学原理》，白细胞会把这段力学性能异常的蛋白质当成入侵者杀掉，所以从《材料力学》的角度上讲，“压力感受机制”才是普遍存在的，而非“氧感受机制”。常识告诉我们固定氧丰度异常的DNA片段是不存在的，即使存在也不可通过电泳这种宏观笼统的办法看到，因为DNA实在是太小了，在电泳过程中必然发生团聚现象，电泳是长程运动，富氧或低氧蛋白质不可能在电泳过程中不与常规蛋白质团聚，即电泳绝对不可能分离出低氧或富氧蛋白质。

打一个简单的比方，如果王广良用简单的电泳凝胶就能看到“低氧诱导因子”，那么人人都可以提纯90%铀-235。90%铀-235只能用真空离心机在分子自由程的距离慢工出细活，1945年“曼哈顿计划”美国举全国之力一年才提纯几十克铀-235，全世界只有几个大国有能力提纯90%铀-235。原子弹违反了“能量守恒定律”，原子弹本身就有很多学术不端问题，更何况“低氧诱导因子”?王广良用宏观简单的电泳凝胶，就能避免蛋白质团聚，还可以看到“低氧诱导因子”蛋白质，王广良的电泳凝胶实验比原子弹提纯技术高了好几个档次。

电子探针、扫描电镜、X射线衍射、电子衍射都只能定性，而不能定量分析DNA，电泳凝胶荧光照片要看富氧贫氧DNA片段只能是“天方夜谭”。

王光的电泳实验问题可能出在他使用的商业蛋白质荧光染色剂上，蛋白质荧光染色类似电镜样品喷碳，使用染色剂的目的是为了能清楚看见小段蛋白质片段，染色剂最重要的是不能透过细胞膜进入细胞核，造成蛋白质变性，即染色剂不能改变蛋白质结构。上世纪九十年代，美国大学生物系研究生做电泳实验，为了提高核酸染色效率，通常使用一种蛋白质染色化合物试剂，吖啶橙，那是一种高诱变性致癌剧毒物质，吖啶橙因为有毒污染环境，现在已经被大多数美国高校实验室禁止使用。中科院遗传所的科学家非常擅长用胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器，来获得氨基酸突变，就是因为吖啶橙类化学物质容易造成蛋白质变性。

从王光的电泳照片看，胶片离胶孔越远核酸染料越少，紫外/蓝光凝胶荧光背景越暗，胶片离胶孔越近核酸染料越多，紫外/蓝光凝胶荧光背景越亮，可见王光的蛋白质荧光染色剂受电流干扰，染色剂里面肯定有极性分子，所以染色剂的运动受电流大小控制。研究生很容易利用调节电流大小，钻空子作弊伪造数据。电流越大，小片段DNA染色效果越明显，胶片上的小片段蛋白质密度越高；电流越小，胶片上小片段DNA密度越小。王光自己回忆他不得不花大量时间，用肉眼仔细查看紫外/蓝光胶片，双眼熬红，就是因为他用的染色剂受电流大小干扰的原因。小分子染料电泳胶图呈现典型的“半明半暗”图像，大分子片段还可以看得清，小分子DNA片段越小越暗，可以判断王光用的核酸染料对RNA染色能力不够，王光用的核酸染料里面应该含有吖啶橙。吖啶橙可以穿过细胞膜进入细胞核，其对蛋白质结构观察的干扰作用远大于现在通用的胶红油性大分子染料。吖啶橙会造成蛋白质变性，即吖啶橙会造成基因突变。王光发现的低氧诱导因子DNA片段，应该是王光使用的核酸染色剂诱导蛋白质变性，核酸染色剂中可能有种化学成分，与蛋白质发生反应降低了氧的密度，误导王光相信他发现了低氧诱导因子。

饶毅对电泳凝胶实验作弊行为有很多独到的见识，他的结论是，不作弊是不可能的。有一个识别“电泳凝胶”实验真假的窍门，看一眼胶片是新的还是用过的，新胶片作弊的可能性小，用过的胶片就要多个心眼，旧胶片可能是假冒伪劣。一条DNA段上有上亿氧原子，低氧DNA的氧原子只少了几个，根本不可能通过电泳反应出来。获得的每一级的低氧cDNA量极少，检测时带型很暗，所以要用崭新的透明薄胶检测才可能得到好的效果。王光是个有心人，能够给老板省钱就尽量省，别的研究生一张胶片用一次就扔进垃圾桶，王光一张胶片反复用了十几次还舍不得扔。王光来自浙江农村，是咱们杭州大学校友，非常踏实，所以，Semenza非常喜欢他。

cDNA太短了，400bp以下还不能用，因为短片段太多会严重影响连接转化效果。氧原子的DNA中的位置应该是不断变化的，根本不可能存在一段固定的低氧原件。层析柱cDNA分级一不小心就会影响影响获得的cDNA的片段分布特点。这种电泳实验说得难听点，不客观，正确性完全取决于研究生的注意力是否集中，实验设计者完全是骗外行，明明是实验设计出了问题，实验失败了就怪研究生动手能力差，注意力不集中。

毛主席的群众路线绝对是符合中国国情的，群众的眼睛是雪亮的。邓小平上台后，学术界脱离群众，依靠所谓的“专家”，上当受骗30年还不自知。饶毅实名揭发学术不端，竟然国内有人歧视饶毅不是“学医”的。所谓专业与非专业是相对的，90%的分子生物学理论是伪科学，分子生物学走到今天主要靠伪造数据与媒体宣传这两招。国内曾有人辗转温哥华找到G同学，“你又不是学生命科学的，你不能乱说。”这是赤裸裸的歧视。G同学把这些生命科学研究中的猫腻讲出来，不是为自己，是为中国的年轻人好。中国科技坏就坏在个别“伪专家”身上，“伪专家”们长期把持话语权，免费给外国人的“伪科学”当传声筒，祸害中国的年轻人。饶毅的行为当然会让一些人不高兴，学术不端应该原谅，爆料的人也应该得到谅解。当年，方励之是因为数据造假从校长位子上下来的，学术不端让人难以启齿，那是教育部对方励之的学术不端问题沉默不语的原因之一。海外民运把方励之称为中国天体物理学奠基人，实在是高抬了方先生，方先生只是把外国人的“伪科学”传播到中国，并在外国人的“伪科学”的基础上伪造一些数据而已，他并不是什么“人权斗士”，人权只是他掩盖自己学术不端造成的尴尬的幌子而已。用何种方式处理学术不端的确是个让人头疼的问题，到最后只有爱心才能解决问题。

G同学在北美很少参加学术活动，因为经常搞学术活动的人多是科学骗子，G同学不靠分子生物学吃饭，生物学家要在圈内混饭吃，所以不会把这些猫腻说出来，谁也不会自己砸自己的饭碗。一句话，王广良博士的低氧凝胶电泳迁移实验是重复不出来的。

通常脯氨酸羟化酶(PHD)被认为是胶原合成的关键，胶原蛋白(collagen)是动物体内含量最多的一类糖蛋白质，存在于几乎所有组织中，是一种细胞外蛋白质，以不溶纤维形式存在，具高度抗张能力，是决定结缔组织韧性的主要因素，“咸猪手”的主要营养为胶原蛋白PHD。脯氨酸羟化酶(PHD)值升高在临床上是肝硬化、慢性肝炎活动期、酒精性肝炎等衡量指标。有氧呼吸与无氧呼吸都需要PHD，有氧呼吸的最终成分是水与二氧化碳，而无氧呼吸的产物为酒精与二氧化碳，如果脯氨酸羟化酶(PHD)是氧感受器，那么PHD也应该是酒精中毒感受器。推而广之，PHD还可以既是胶原蛋白感受器，又是纤维组织、骨组织感受器等等。可见，PHD是氧感受器的定义既随意，又没有实际价值。

实际上，Kaelin与Ratcliffe并不是背靠背独立互相证明HIF的。据Kaelin回忆，他于2000年左右在巴黎参加一个学术会议，看到Ratcliffe的一个学生Patrick Maxwell的论文海报，得知Ratcliffe发现了HIF失控性改变与肾癌细胞VHL基因突变作用。这里有个知识产权纠纷的隐患。Maxwell与另外一个学生Pugh参加了Ratcliffe的诺奖成果研究，并做出了贡献，他们虽然没有参与投稿，却最终没有被Ratcliffe署名，Ratcliffe最少在致谢中应该提到他的学生们的贡献。所以，Ratcliffe的科研伦理水准没有汉奸们吹嘘的那样高。

人有多大胆，地有多大产。Peter Ratcliffe1993年读到Semenza与王广良在1992年的文章，王广良伪造的在肝脏细胞的促红素基因的上低氧反应元件，被Ratcliffe拿来发扬光大，要么不搞，要搞就搞个大的。历史上，氧气的感受被认为只是少数细胞在颈动脉体和主动脉体中感受血液中氧气浓度的化学感受器，能通过神经反射调节呼吸频率和血压。Ratcliffe提出，低氧反应元件DNA结合活性受到氧浓度调节是普遍现象，很多细胞都有，即低氧诱导因子是许多细胞感受低氧的共同分子。这个结论给了研究生们进一步作弊的可能性。从此，没有人再去怀疑，研究氧感受机制本应该研究动脉细胞、肺泡细胞，却去研究八竿子打不着的肝肾细胞。Ratcliffe在英国是研究糖解、癌症和循环系统疾病的，氧感应机制只是Ratcliffe研究的副产品。研究肺泡细胞、动脉红细胞太难作弊了。到小鼠动脉血管取样，小鼠会大出血很快死亡，把小鼠肺腔打开取样，小鼠肺叶会感染致死，研究动脉细胞与肺泡细胞的实验非常昂贵，而且一般都得不到什么好结果，没有几个教授愿意支助。研究肺泡细胞实验耗时长成果率低，大家都急着毕业，也没有研究生愿意干。警方调查“下毒”案件，通常是解剖死者的肾脏，如果死者肾脏有大量淤血，则死因很可能是被人下毒身亡。给小鼠注射、口服毒药最容易从肝肾细胞找到证据，研究肾脏细胞容易毕业，这应该是Ratcliffe的学生专注于肾脏细胞的氧感受机制的原因。从这一角度，Ratcliffe的证据即使是真的，那也只一种间接证据，而非“氧感应机制”的直接证据。

1994年Ratcliffe认为糖酵解酶也受到低氧反应元件调节，低氧反应元件不仅调节长期低氧反应，也调节快速低氧反应。他认为糖酵解属于快速低氧反应，他的解释不符合经济学原理，他的热分析仪精度不够，不足以证明ATP是客观存在的。

Ratcliffe是肾内科医生，他1980年就觉得肾脏在氧气感受方面的独特性，他的模型大都是错误的。氧被红细胞送到肾脏时，应该是与血氧饱和度相关的氧浓度分压，而不是氧气分压。1980年Ratcilffe对在低氧分压而不是血流量降低导致肾脏促红细胞生成素合成增加的现象产生了兴趣。[13]

中学生都知道：研究氧感应机制最合适的细胞组织是肺泡呼吸膜细胞组织的氧感应机制，从这一角度，用肝细胞蛋白质来研究氧感应机制，还不如中医，中医都知道头痛医头，脚痛医脚，研究氧感应机制应该研究具备呼吸功能肺泡细胞与肺泡血管，而不是研究解毒功能的肝脏，肾脏只在长期缺氧的环境下分泌红细胞生成素，肾脏细胞就是有氧感应机制也绝对不应该是临时氧感应机制。

肺细胞膜分四层，这四层呼吸膜平均厚度不到1微米，有很高的氧与二氧化碳通透能力，其实是最适合研究“氧感应机制”的细胞组织。Semenza没有研究过肺泡内表面的液膜细胞、肺泡上皮细胞膜、肺泡上皮与肺毛细血管内皮之间的间质、毛细血管的内皮细胞膜等四层呼吸膜、肺泡内壁细胞与肺泡毛细血管壁的之间的关系，就下结论他的HIF是普遍存在的氧感受机制，难以让人信服。

肾脏细胞最应该被立项研究的应该是“盐水变淡水机制”，而不是什么“氧感应机制”。肾脏是个完美的海水变淡水工具，肾脏有个“逆流倍增”效应，“逆流”指的是原尿延肾小管先从皮质到髓质内带再返流回皮质的现象。“倍增”指尿液逆流过程将肾小管原尿的浓度提高了一倍。肾小管髓袢降支可以通透水，但是不能通透盐。袢升支和降支的特点完全相反，升支可以通透盐，不能通透水，“逆流倍增”构成了皮质至髓质深处的逐渐升高的渗透压梯度，这个梯度能保证盐水在降支中水的充分重吸收。肾脏“逆流倍增”的机制目前还是个奥秘，如果能够让人造肾脏随意分离盐与水，从海水中提取淡水的成本就会大幅度下降。

Ratcilffe应该是被医学院的《临床生理学》教材误导了，《生理学》书上那个对肾单位“逆流倍增机制”的错误解释现在都存在。“盐水从甲管流入，在下方逆流回乙管，M1只能把盐从乙管里泵回甲管，然后乙管里的水就不知去向了......这时候又跑出个丙管，丙管里盐水中的水可以透过M2进入乙管，然后就逆流倍增了。”（知乎网·银闪）上世纪八十年代，这个解释误导了大多数生理学家相信，“低氧分压而不是血流量降低导致肾脏促红细胞生成素合成增加的现象”。

这里有个投机诺奖的窍门，骗诺奖一定要投机政治正确。类似沃森用“双螺旋”投机辩证唯物主义“螺旋上升”认识论，Ratcliffe也有投机“休克疗法”的嫌疑，因为他研究肾细胞氧感受机制立项的理由并不充分。上世纪八九十年代，西方经济学家骗苏联、东欧、拉美国家采用”休克疗法”的经济政策，轻松剪他们的羊毛，研究“休克”可以与政治正确挂上钩，得诺奖的可能性比别人要大得多。这应该是Ratcliffe研究休克对肾脏影响的原因之一，从这些小细节可以看出Ratcliffe并不是一个书呆子，他非常关心时事政治。人不为己天诛地灭，从心理学的角度，Ratcliffe主观上存在投机的可能性，可以理解。

通常认为，休克会导致人血压过度降低，血压过低Ratcliffe肾脏的细胞就不能获得足够的氧气浓度分压。这样就造成了肾脏细因缺氧而迅速不可逆地死亡，若死亡的肾脏细胞数量过多，肾器官会发生衰竭。血流量少的情况下，肾脏血流重新分布，使原来灌流量良好的肾小球发生缺血，而灌流量与滤过效果差的肾小球反而有血液供应，从而更加重了肾脏损害。休克会导致肾衰竭甚至患者死亡，所以，处于休克状态的患者需要立即急症处理，马上恢复血液灌注。

Ratcilffe说他不知道休克为什么更容易造成肾脏损伤。他猜这可能与肾脏不同寻常的逆流循环有关，这种特殊循环导致肾中心组织氧张力非常低，这种现象的机理至今仍然不清楚。从这种研究中，他对在低氧分压而不是血流量降低导致肾脏促红细胞生成素合成增加的现象产生了兴趣。他猜想这种现象与循环有关系，但是他没有找到答案。另外一个问题是直接研究氧感受过程本身。他认为肾脏在氧气感受方面具有独特性，这应该是“氧感应机制”1980年被立项的原因。[13]一句话总结，氧气分压在肾脏细胞中的机制并不明显，立项研究肾脏细胞“氧感应机制”的前提条件并不充分，给人感觉Ratcilffe是为了研究而研究肾脏细胞的“氧感应机制”。

Ratcilff公开强调过，他也曾相信氧感受器应该不是普遍存在，那是他选择SV40 转化的非洲绿猴肾细胞（Cos细胞）的原因，因为这种细胞不表达红细胞生成素，所以Ratckiffe最早猜测这个细胞不能探测氧气浓度。实际上，非洲绿猴在中国是二类保护动物，饲养非洲绿猴的社会压力大，Ratcliffe的实验样本不会很多。Ratcliffe不会不知道，很多低成本的无氧呼吸生物细胞或厌氧型真菌都不表达红细胞生成素，无氧呼吸生物细胞或厌氧型真菌不需要氧气就能生存，酵母中的表达酵母(鲜酵母、酿酒酵母、毕赤酵母、发干酵母、粟酒裂殖酵母等）便宜而且不表达人红细胞生成素，酵母可以不依靠氧生存，酵母细胞生存不需要“氧感应机制”，酵母完全可以模拟绿猴COS细胞。氧分压在几乎所有哺乳动物的肾脏都不明显，鼠、猪、羊肾细胞都有绿猴肾细胞一样的功能，没有必要使用进口的二级保护动物做实验。

有媒体报道，中国农业大学的李宁院士被判刑12年，判决书称李宁院士贪污课题科研经费共计人民币3,756万余元，其中1,017万元是销售实验室淘汰动物和牛奶所得。[42]实验室动物按《食品安全法》是不能随便卖给人吃的，可能的原因还是科研经费问题。绿猴最初应该是被当成宠物从西非国家进口到英国，最后被收养人始乱终弃，闲着也是闲着，不如把绿猴废物利用，养起来当做实验动物，既省钱又神不知鬼不觉处理动物，一举两得。可见，Ratcliffe用绿猴研究氧感受机制的理由并不充分，他的项目立项前的可行性研究做得不够深入。饲养西非绿猴的最大好处应该是绿猴不普及，饲养二级保护动物的价格昂贵，一般的科研单位没有那个经济实力购买，很少有人能舍得花钱去重复Ratcliffe的昂贵看上去又不太重要的实验，这应该是Ratcliffe有恃无恐骗人类的原因之一。中国人大都对这种从非洲进口的绿毛猴子了解不多，只要中国人不多嘴，一般都能瞒天过海骗过全世界。多维报道，阴谋论科学家Judy Mikovits说，Dr Fauci在猴子细胞株中制造了新冠病毒，然后把这些细胞株送到了中国武汉。[49]笔者个人感觉，Dr.Fauci是个称职的公共卫生科学家。从猴子身上提取能致人命的病毒，等于非法制造大规模杀伤性生物武器，那违反了《日内瓦公约》，所以，Ratcliffe使用绿猴研究肾细胞氧感应机制，可能也违反了美国法律。

《生物世界》报道：截至目前（北京时间2020年10月23日14时），彼得·拉特克利夫Ratcliffe已有12篇论文被挂在Pubpeer，论文发表时间从2004年至今，时间跨度达16年。涉及的期刊包括 Science 、JBC、Nature Communications 等。与格雷格·塞门扎的问题一样，彼得·拉特克利夫的这些论文也被指出存在一图多用、图片PS等问题。例如2016年发表在 Nature Communications  杂志的论文，被指出图2D存在明显的裁剪拼接痕迹。而一篇2019年发表在 Science 杂志的论文，被质疑图5C存在使用画笔工具擦除的痕迹。[54]

一句话，Ratcliffe使用进口的二级保护动物做实验，存在科研伦理上的争议。

米氏常数是用双导数手工作图或用微软Excel画出来的。实际情况是，氧压 PHD作为加双氧酶家族的一员，O2的Km值为100 μm，与其他加双氧酶相比，其值明显升高，这就意味着O2对PHD的活性调节至关重要且不能被H2O取代，也是PHD可以作为氧感受器的依据。[19]这个手工作图的结果证明了PHD是氧感受器，也就是说，PHD是数学证明的，而非实验证明。凡是用数学证明了的结论，大都可以用数学去推翻，数学不是检验真理的唯一标准。所以，人类并没有证明，PHD就是普遍存在的氧感受器。

分子生物学的实验原理多是错误的，分子生物学用的是错误的道尔顿原子模型，所谓缺氧元件N末端，C末端是用同位素统计得到，误差大得不可接受。Semenza与王广良在1992年在肝脏细胞的促红素基因的3’端增强子区发现一段低氧反应元件，那是个根据文献综述想象出来的结论，这帮Semenza过了第二关。分子生物学的结论都是这样的，根据别人想象出来的分子结构写成的文章，模拟别人的实验，再捏造一个是是而非的分子结构，既证明了别人的结论，又有自己的创新，拼图完全靠伪造数据来完成。生物实验室都必须讲个“传承”，表示研究可以继续下去，1992的谎言必须继续下去，才能不停得到资助，1995年他们纯化到1992年的这种转录因子，下结论一种类似纤维蛋白的二聚体蛋白，因为在低氧条件下发挥转录促红素基因的作用，被命名为低氧诱导因子HIF。具体作弊过程请参考拙作《没有准备好的学生·毕业以后·大温哥华》。这里问题就出来了，如果低氧诱导因子是一种二聚体纤维蛋白，那么肝细胞促红素就应该有信息传递、血液凝固、血小板活性化及蛋白质聚合的功能，促红素的转录因子，低氧诱导因子（HIFs）在有氧状态下被羟基化且被蛋白酶所分解。那么珠峰登山运动员在低氧环境下，HIF应该让体内促红素增加，消化系统的红细胞应该增多，怎么解释登山运动员的食欲不振，周身贫血问题？该如何解释在尼泊尔低氧环境里，很多人都贫血？尼泊尔人血细胞浓度应该比印度南部人高，毛细血管密度比沿海地方人大，为什么贫血的尼泊尔人到了印度南部还是贫血？所以，只研究肝细胞有点以偏概全了。

Semenza的研究本质上是一种“黑匣子”方式，Semenza上世纪九十年代使用的是随机转基因小鼠，将过表达载体注射到受精卵中，“基因过表达”是将某个基因大量表达的过程，是一种简单粗放的过程，不管是“随机转基因”还是“定点转基因”，都是“一叶障目不见泰山”，完全忽略母体与子宫对受精卵的影响，小鼠遗传受母体自私基因影响，这就是子宫与母体对受精卵作用的证据，所以，Semenza上世纪九十年代用转基因小鼠实验方案本身就是错的。

分子生物学的一些基本概念很不严谨，比如内含子的起源完全是假说，没有实验可以证明的，不是基因原有的，而是在进化的某一过程中通过转座作用插入到连续基因中去的，内含子在较高级的功能基因或在真核生物出现之后才产生。这种假说必须面对一个难题，即内含子最初如何能插入到连续编码的基因中而保持基因的功能不变。

真核细胞基因组DNA文库所含的是带有内含子和外显子的基因组基因，而从cDNA文库中获得的是已经过剪接、去除了内含子的cDNA。外显子与内含子是1993年的诺贝尔生理学奖，1993年的生理学奖是典型的为了颁奖而颁的奖，其学术价值并不大。很多被定义为“外显子”的DNA片段并非无用，而很多所谓的“内含子”的真实作用并没有被发现。上帝不会那么无聊，去浪费自己宝贵的时间创造一些无用的DNA片段。

Semenza的时代还没有CRISPR技术，他设计的具有不同DNA长度片段的随机转基因小鼠，并没有证明也不可能证明促红素在肝脏和肾脏等不同组织的差异表达主要受到该基因3’和5’区域调控，电子显微镜需要喷金，抽真空才能研究绝缘体蛋白质，蛋白质喷金后早变性了，蛋白质在真空里会失去化学活性。

Semenza用的基因敲出小鼠，应该是通过同源重组的方式，用 Neo 基因替换或删除关键外显子来敲除基因，其周期长，费用高。TALEN，CRISPR 技术出现后，加速了基因敲除鼠的制作，而且降低了费用。CRISPR 切割 DNA 后，会引起的非同源末端修复（NHEJ），这种修复有一定的随机性，如果插入或删除非 3 的整数倍的核苷酸，会发生移码突变，造成基因敲除。移码突变的策略只需要单个 gRNA，但是后期检测一般需要测序，或者用分辨率更高的 Page 胶电泳，检测相对复杂，成本较高。（来源：转化医学网）所以，有网友说，CRISPR技术充满了谎言。

李斯为了由“厕鼠”变为“仓鼠”，花费了一生的心血。 1919年北京协和医院为了研究肺炎球菌，实验室没有小白鼠了Dr.Hsieh到北京郊外随便抓了几只中国仓鼠做实验，现在人工合成促红素多是中国仓鼠卵巢Chinese hamsters Ovary，CHO细胞表达生产的，CHO细胞表达生产促红素成本高，用转基因动物乳汁生产促红素可能会降低成本。哺乳期的小鼠乳汁可以随便取，原料来源成本当然低。

Semenza的开始兴趣是希望弄清楚，为什么胎儿时期在肝脏表达的促红素成年后怎么转移到肾脏？他推测这个基因存在多个不同的增强子，这样在不同生理条件下，条件这个基因在不同部位表达。但是这个基因显然还受到低氧因素的调节，这对研究这个基因带来很大挑战。Semenza的“增强子”理论是错误的，Semenza认为，“增强子”诱发的信息处理，依赖高度合作协调行动，可被移动或去除单一蛋白结合位点的单一点突变破坏。我们现在知道，“增强子”实际上是一种整合性并不强的灵活的公告牌，“增强子”应该是多种蛋白独立调控基因表达，其作用的总和被基础转录机制读取。（来源：维基百科）所以，Semenza并没有回答婴儿的促红素由肝脏表达，成年后由肾脏表达，因为没有实质性证据可以证明“增强子”整合了肝脏与肾脏的促红素表达。

系主任乔博士鼓励Semenza在追寻问题答案时，需要一种“技术上的勇气”，即便这些技术不是自己所擅长的，乔博士常用一段放之四海皆准的话来鼓励研究生们，科研的功底有高下之分，就是做相同的科研，每个人的深度和对问题的理解却可以是完全不同的。 所以不要怕做雷同的科研，关键是你能不能作出自己原创的东西[24]，这些话给了Semenza很大的启发。系主任当众讲的这番励志台词，后来被美剧《绝命毒师》搬上银幕纯粹是巧合。Semenza也承认自己不懂转基因技术，他的促红素转基因小鼠是从生理系约翰教授的实验室买来的产品，Semenza专门建立了促红素转基因小鼠检测实验室，这些转基因小鼠帮Semenza过了第三关。他认为这些小鼠的表现符合预期，能让动物产生更多红细胞，也说明这个约翰的转基因小鼠是成功的，实际上，事实与想象相距很远，约翰的转基因小鼠并没有成功转人红素基因于小鼠，不然约翰的转基因小鼠早就大规模养殖了，全世界的生物实验室都需要转基因小鼠，市场摆在那里。如果约翰的转基因小鼠是真的，约翰早就发财了，Semenza也用不着那么辛苦为了科研经费长期数据造假，二十多年过去了，约翰的人促红素小鼠没法上市就是证据。

G同学现在还记得两岁的事情。G同学是在重庆一家区机关托儿所长大的。在托儿所长大有个好处就是可以吃“百家奶”，人体有个奥秘，乳房与胃是相通的，吃进嘴里的食物可以不经消化系统原汁原味从乳房流出来，G同学吃过有鸡汤味的人奶，印象比较深的有，菠菜味人乳、韭菜炒鸡蛋味人乳、麻辣凉粉人乳、炖羊肉人乳，土豆烧牛肉的人奶等。这就是用转基因小鼠乳汁提纯促红素的好处，因为人工促红素多是从太平洋杉树皮分离得到的紫杉醇粗提物，把人促红素紫杉醇粗提物混在饲料中喂牛、羊、骆驼等，再从动物乳汁中提纯人促红素，把动物的胃当做过滤器，药品安全系数会大增。罗沙司他、阿达木单抗、修美乐、青蒿素、益母草等皮下注射液都可以从牛羊乳汁中提取，以减少有毒的对映异构体与工业杂质。所以，所谓“转基因小鼠”人促红素本质上是个物理过程，人促红素并没有成为小鼠遗传基因的一部分。

这种方法的缺点就是，很容易被研究生用来作弊，如果有人在小鼠食物里添加促红素，小鼠乳汁里面肯定有促红素，那么所有的小鼠都是转基因阳性的，所以，转基因小鼠“阳性”不是检验真理的唯一标准。

中科院上海细胞生物所潘玲等人使用美国ATCC商业化中国仓鼠促红素菌种，用显微注射法导入昆明白鼠受精卵原核，一共注射447个受精卵细胞才获得3母4公7只阳性小鼠[23]。约翰教授卖给Semenza的促红素转基因小鼠的制备过程与潘玲的办法大同小异，全世界促红素转基因小鼠的制备过程都差不多。先将母鼠与幼鼠隔离3小时，腹腔注射催产素，麻醉母鼠，轻轻按摩母鼠乳腺取奶样，用商业促红素试剂盒检测阳性。可见转基因成功与否完全靠商业促红素试剂的间接证据，而非直接证据。

Semenza当时拿的是马克慈善基金会的资助，大概3万美元的样子，那点钱只够给王广良做博士后发补助，约翰当时狮子大开口，他的转基因小鼠要一千美金/只，以Semenza的经济实力，最多只能够买20只转基因小鼠，样本数量太少，不具有统计意义。只能做定性分析，不能做定量分析，具体分析过程请参考拙作《没有准备好的学生·木马计划》。

人红细胞生成素抗体通常用(EPO-Ab)elisa试剂盒检测转基因小鼠乳汁阳性与否，微量加样器是关键，加样必须足够慢以保证微量加样的均匀性，用过elisa的人都知道。因为加样速度的不同，同一份样品用相同的试剂盒这次测定为阳性，下次测定可能为阴性，手慢一点是阳性，手快一点是阴性，即转基因小鼠的阳性是可以通过魔术来控制的。促红素转基因小鼠乳汁样品很容易用魔术的手法掉包，或者在乳汁中悄悄混入人促红素一样可以瞒天过海骗科研经费。这就是促红素转基因小鼠都是一批一批的成功，一批一批失败的原因之一，这也是美国、日本、欧洲高校生物实验室设立50-50原则的原因，不需要100%成功，只要有50%的成功率就可以拿学位毕业。所以，用人促红素试剂盒检测转基因小鼠阳性的实验只能定性分析，不能定量分析。

Semenza说他的人源促红素是转基因小鼠肝脏细胞核提取出来的，那完全可能是Semenza的研究生在小鼠的食物中添加了人促红素混合马钱子碱或其他有毒物质，肝有解毒作用，混合了人促红素的毒药会往小鼠肝脏聚集，在毒药排出体外之前，提取的人促红素样品。用橙子加盐水蒸20分钟得到的橙汁可以治疗感冒、止咳化痰，因为盐可以带着橙皮中的那可汀，橙皮油到全身就是这个道理。有媒体报道，浙江大学在患者眼泪里发现新冠病毒，[43]样品干净是保证生物实验结果的客观性的前提，外行不知道的是，肝脏、肾脏、肠胃、汗腺、肛门、眼泪、皮下脂肪、尿道细胞提取的蛋白质因为受饲料控制而不能作为转基因证据，在小鼠食物中混入毒药，毒药在肝脏、肾脏、肠胃、汗腺、毛孔、肛门、皮下脂肪、尿道中都可能发现，那并不是转基因，而是小鼠身体有排毒功能，把毒药排泄到肝脏、肾脏、肠胃、汗腺、肛门、皮下脂肪、尿道这些部位。有的研究生更过分，干脆直接往小鼠肝脏注射人促红素，提取小鼠肝脏组织，就能得到所谓“转基因小鼠肝脏细胞人促红素”。日本动漫《名侦探柯南·家中的水族馆》玉田的助手从颈部注射酒精，警方根本无法判断血液里的酒精是从胃吸收的，还是外部注射的。如果给小鼠皮下缓慢点滴注射大量人促红素，在小鼠死亡之前，提取小鼠所有器官的细胞组织，都可以获得人促红素，小鼠并没有转基因，而是注射的人促红素被小鼠的血液循环带到身体的各个器官。医院验血、超声波检查都要求病人八小时内不要进食，因为吃进肚子里面的食物会被血液循环带到全身各处，改变身体机械性能，影响验血、超声波检查质量。给小鼠喂人促红素，就能在小鼠全身都找得到人促红素，我们可以把吃过促红素的小鼠称为“人促红素转基因小鼠”吗？所以，Semenza 的促红素转基因小鼠实验没法重复，因为遗传基因从没有改变过，人类只能做蛋白质变性，从没有创造过遗传基因。[41]从《圣经》的角度，所谓“冠状病毒”基因突变，那是上帝创世时，从一开始就赋予病毒随环境变化而改变的一种生存能力，只不过那种能力目前不被人类所知。

促红素转基因小鼠实验还有个瑕疵，应该用催乳素，而非催产素。奎宁治疗疟疾，奎宁也有催产作用。丝瓜衣、猪蹄炖汤是催乳最好的偏方，该偏方没有任何副作用。可能的原因是经费，催产素因为是诺奖成果，在中国大量生产，成本低，而催乳素生产量少，成本高。人工合成催产素是1955年诺贝尔化学奖，人工合成催产素的技术含量不高，因为诺贝尔奖名声在外，现在医院孕妇难产多用催产素，催产素是从缩宫素经沸石提取的（百度百科），杂质多，副作用大，皮下肌肉注射对产妇的肝脏肾脏伤害大。潘玲的文章有讲到，一只人促红素转基因小鼠在挤奶过程中死亡。G同学估计，死因应该是过量注射了劣质催产素的原因。所以，研究生直接把促红素加进牛奶里面冒充转基因小鼠乳汁的可能性很大，因为人促红素转基因小鼠的研究成本太高了，实验室里专门有一种技术叫“模拟”，用人促红素加牛奶模拟“人促红素鼠奶”，很多研究生鼠奶人促红素数据其实是牛奶促红素模拟出来的。诺贝尔奖蒙蔽了人类的眼睛有很长时间了，其实青蒿素牛乳注射液、益母草牛乳注射液、胎盘组织注射液和维生素B12注射液等都可以催产，副作用还小。

从这些小地方，我们可以看出Semenza完全可能是个“甩手掌柜”，他在实验室只动嘴不动手，他只管到外面找钱，具体科研上的事情完全丢给研究生自己管理，基本上研究生怎么说，他就怎么想。所以，他的文章列表实际上是他的研究生论文合集，东一榔头西一棒槌，有的文章读起来象学术大师在联合国的发言，有的文章读起来又象高中生的生物课实验报告。即文章水平参差不齐，风格迥异，象很多外国人用英语写成的异国情调的，那种交钱就可以出版的国际学术会议论文集，其实美国教授的论文集多是Semenza的样子。Semenza的研究生对什么感兴趣，什么就是他的研究方向。Semenza常给他的博士后们讲，文章是你自己的，你博士后的工作质量完全取决于你的文章，你现在的工作决定你以后的教职，那是你的前途。我早就拿到终身教职了，我不需要这些文章吃饭，我的工作就是给你们这些年轻人提供条件。人家杨海峰就是懂事，给他的导师排忧解难，你看懂事的人早就拿到终身教职了。

《新浪科技》报道：Semenza并不是唯一的诺奖得主文章造假，另一位诺贝尔生理学或医学奖得主路易斯 · 伊格纳罗（Louis Ignarro），也曾被发现有 28 篇论文造假。在Semenza被揭露的 32 篇论文中，共同作者包括他的学生、助理、同事，合作者有来自中日韩三个东亚国家的学者，甚至包括他任教的约翰 · 霍普金斯大学的副校长Denis Wirtz。本次东窗事发后，副校长Denis Wirtz或将介入调查这篇自己参与写作的论文。被挂论文涉及的期刊则包含了Semenza自任主编的《临床研究杂志》 （Journal of Clinical Investigation），以及《细胞》（Cell）、《自然 · 遗传学》 （Nature Genetics）等顶级刊物。期刊 Cell Reports 的主编Stephen Matheson在被问到为何如此相信塞门扎任通讯作者的一篇问题论文时，他直接表示“因为其中一位作者是诺奖得主”。2019 年Semenza和合作者广田喜一在日本关西医科大学一起上课时，Semenza给年轻科学家们的建议是：“You are where I once was， I am where you will someday be（你们是我曾经的样子，我是你们将来的样子）。”结果，现在这两位合作者一起被发现存在学术不端嫌疑。但广田喜一对文中数据的错误陈述承担了全部责任。[56]

约翰当时并不知道，基因型阳性并不等于表达阳性，转基因小鼠的基因型鉴定方法只能判断有无外源基因的整合，即阳性并不能判断某特定DNA位点的纯合或杂合，“阳性”不是检验真理的唯一标准。现在的基因编辑大/小鼠阳性通常是三重检测标准，1、核型检测；2、PCR检测；3、Southern Blot检测。PCR检测经常碰到的问题是一批完全阳性，第二批就重复不出来了。具体作弊细节参考拙作《丹尼·校办主任》，关键问题是，Semenza从约翰那里买来的所谓“促红素转基因小鼠”并没有转基因，而只是蛋白质变性小鼠“障眼法”而已，Semenza的转基因小鼠从3，4代开始，就长回去了，与转基因前的小鼠一模一样，乳汁里面就没有人促红素了，肝脏里面更不可能有人促红素。所以，Semenza并没有回答，为什么人胚胎时期促红素由肝脏分泌，而成年后促红素由肾脏分泌。

Semenza骗过第四关后，就开始攻略第五关，用自己伪造的理论回答该促红素转基因生理调控的机制。Semenza是通过利用Hallord的核酸酶敏感分析实验，来寻找调控促红素表达的瞬式作用元件的。

核酸酶敏感分析实验现在多是用商业软件来定位核酸酶敏感调控区，那是一种数学上用作图法来定位的，上世纪八九十年代，还没有商业软件可以定位核酸酶敏感区，Hallord应该是用手工作图来定位核酸酶敏感区，我们知道，手工作图得到的数据缺乏客观性，数据可信度不高。Semenza利用Hallord的实验方案发现人促红素超敏点在3’端，他的实验误差太大，Semenza的这个结论应该是他的研究生读了别人文章后，猜出来的。人不能两次踏进同一条河流，我们是本世纪初才慢慢发现，核酸酶敏感区点图谱是随基因的激活状态而变化的，所以根本不存在什么固定的核酸酶敏感3’区或者5’区。

核酸酶每次实验敏感区位点图谱定位分析实验需要10∧8个单位酶，其浓度是通过测定核酸重悬液的A260值来估算出来的。Hallord的办法是建立在一种理想状态的数学模型基础上的，在理想状态下A260nm是核酸最高吸收峰的吸收波长，A260必须大于0.1才有使用价值。郎伯比尔定律是一种理想状态，其要求入射光为平行单色光，吸光物质为均匀非散射体系，吸光质点之间无相互作用，适用范围在吸光度0.2-0.8之间。我们这个世界上最好的红宝石单色激光也做不到原子级别的平行单色光，Ligo用的激光也达不到核酸酶敏感区点尺寸要求。Semenza认为核酸酶是双螺旋结晶结构，所以核酸酶不是均匀非散射体系，酶的敏感区就是用来与氧发生作用的，所以，朗伯比尔定律只能对核酸酶敏感区进行定位定性分析，不能定量分析。因为数学模型只是理想状态，非理想状态的实验条件却得到了理想状态的结果，那通常是人为失误的信号。这就是分子生物学家荒谬的地方，同样的DNA片段定位同一个敏感区，X-射线衍射测浓度分子结构就是晶体，色谱分析测浓度就是无定形。原来DNA分子结构是依研究生的意志为转移的？很容易证明Hallord核酸酶敏感区定位实验的荒唐性，用两种吸光度相似，超敏感区在5’端，而结构完全不同的核酸酶去做Hallord的核酸酶实验，都可以得到该核酸酶的超敏点在3’端的结果。

1995年维斯塔研究所大卫实验室用X射线衍射发现Semenza的低氧诱导因子β就是奥利弗发现并被命名为芳香烃受体核转运子ARNT。这个蛋白质晶体结构应该大卫实验室的研究生根据文献猜出来的，不是X射线衍射打出来的，因为ASTM从没有过ARNT晶体衍射卡片，沃森的X射线衍射模型不可能计算出ARNT晶体结构，沃森的X射线衍射数学晶体模型是错误的。一句话，Semenza的低氧诱导因子β的晶体结构到底是什么，需要更多的证据。

Semenza的低氧诱导因子是通过亲和层析DNA纯化实验提取的，生物学家普遍犯的错误是把豆腐状的凝胶蛋白质，或亮晶晶的玻璃态蛋白质当成结晶态来处理，亲和层析实验得到的固体多为无定形的玻璃态或“豆腐状”凝胶态，自然界结晶体蛋白质很少，“咸猪手”里面的胶原蛋白经冰箱冷冻后，硬得象石头一样，看上去象玛瑙一样的晶体，其实那其实是无定形的蛋白质，最多是一种有机玻璃，根本不是什么结晶体，更不存在什么X-射线衍射打出双螺旋结构。蛋白质遇高温只有两个结果，煮熟或烧糊，煮熟与烧糊都是不可逆过程。结晶必然会释放大量能量，而高温会让蛋白质不可逆变性，所以，结晶态的蛋白质结构必然与纯化实验前有所不同，结晶态蛋白质的数据理论上没法用。

1995年维斯塔研究所大卫实验室宣布，通过扩大纯化规模，获得了足够量的低氧诱导因子1α和β，实际上他们得到的只是含有大量脂肪的胶原蛋白（咸猪手），而非什么低氧诱导因子，因为有机化学的亲和层析实验只能分离比重不同的蛋白质，大卫实验室得到的只是含有大量脂肪的比重较大的胶原蛋白，理论上，氧原子不比重金属，多几个氧原子，少几个氧原子在比重上面不会有太大差别。通常，研究生为了按时毕业，作弊的方法是去查Semenza公开发表的文章，估算低氧诱导因子的比重，用加盐、加酸、加金属的办法去改变蛋白质的比重，使之接近Semenza低氧诱导因子的比重，再用层析实验分离出来，大卫实验室得到的绝对不是什么低氧诱导因子，氧的比重比碳大不了多少，靠“比重差”还分离不出低氧诱导因子。

所以，Semenza从没有把人源促红素从转基因小鼠肝脏细胞核提取出来，并发现人源促红素基因超敏点在于3’端。因为人促红素从没有成为过小鼠肝脏细胞核的一部分，即他所说的3’端序列没有证明是低氧反应元件，即低氧基因转录活性序列。Semenza用的RACE3技术是那种古老的马拉松cDNA测序克隆技术，根本走不到末端3’。

 卡内基研究所史蒂夫开发了一种技术，通过利用重组噬菌体表达哺乳动物cDNA结合放射性寡核苷酸筛选技术，检测能够与探针相结合的蛋白质。真核生物基因组DNA十分庞大，其复杂程度是蛋白质和mRNA的100倍左右，而且含有大量的重复序列。采用电泳分离和杂交的方法，都难以直接分离到目的基因。这是从染色体DNA为出发材料直接克隆目的基因的一个主要困难。高等生物一般具有10^5种左右不同的基因，但在一定时间阶段的单个细胞或个体中，都仅有15%左右的基因得以表达，产生约15000种不同的mRNA分子，可见，由mRNA出发的cDNA克隆,其复杂程度要比直接从基因组克隆简单得多。从数据结构的角度，Semenza需要银河、深蓝、太湖之光、阿尔法狗等超级计算机才能构建完整的低氧诱导因子cDNA文库。

反转录是构建cDNA文库中最昂贵的一步，也是核酸质变的一步，它将易降解的RNA变成了不易降解的cDNA。反转录不成功，说明一次文库方案的夭折。反转录效率不高表现在一是部分mRNA被反转录了，但还有相当一部分本该反转录的mRNA未被反转总的全长cDNA太少，这就难以构建好的全长cDNA文库。反转录完成后点样检测cDNA的浓度及分子量分布是很重要的。（来源：百度百科）Semenza没有提供具体HIF分子量，极其HIF全长cDNA文库的原因，应该是他也没有办法反转录低氧诱导因子的全长cDNA文库。

1995年维斯塔研究所大卫实验室宣称，低氧诱导因子1α是用低氧细胞cDNA文库克隆的1α cDNA。噬菌体文库的准确性对载体与cDNA的连接效率要求很高，也需要高效的大肠杆菌转化率，连接效率高低直接关系到文库构建是否成功，而且文库连接与一般的片段克隆的连接不一样，一般的片段克隆连接是固定长度的载体与固定长度的目的DNA连接，而文库连接是固定长度的载体与非固定长度的目的DNA连接，实验经常重复不出来的原因就在这里。目的基因cDNA长的有10kb以上，短的只有500bp或更短。一系列长度不等的cDNA与载体在一起连接的结果，不同长度cDNA的连接效率就不一样。研究生经常根据分级结果，有意识地将长度不同的cDNA群分别与载体连接，再分别转化或转染大肠杆菌，分别完成滴度检测，最后将不同长度级别的文库混合在一起供杂交筛选，来获得自己想要的结果。（来源：百度百科）史蒂夫筛选了成千上万的噬菌体，但一无所获，大卫实验室却搞出来了，如此伟大的发现，却没有任何后续工作，感觉象个骗局。Semenza自己都没有办法用低氧细胞cDNA文库克隆HIF1α cDNA，他只能退回到经典有机化学的办法，把层析柱的办法把目标蛋白质纯化出来。但是这种技术对Semenza来说完全陌生，而且实验条件也不完善，这在当时几乎是难以完成的任务，Semenza面前只有华山一条路可以走，继续数据造假。

Semenza利用霍普金斯分子生物学与遗传学系的汤姆的纯化DNA蛋白质，从DNA亲和层析实验提取的两个多肽低氧诱导因子1α和β。HIF-1α的活性亚基，每个亚单位的氨基端均含有碱性的螺旋-环-螺旋结构,是其形成异源二聚体并与DNA结合所必需的结构。（百度百科）HIF-1α的环-双螺旋结构是Semenza的研究生伪造的，因为双螺旋连ASTM卡片都没有，X-射线衍射根本打不出来HIF的双螺旋结构。沃森的双螺旋是通过非常复杂的数学公式计算出来的，沃森的办法就是变通性差，只能计算双螺旋，不能计算三螺旋、五螺旋、环状、球状、马鞍型、石墨烯结构，实际上蛋白质的空间拓扑结构可能是三螺旋、五螺旋、环状、球状、马鞍型、石墨烯等各种各样的无定形结构。况且，Semenza的HiF是通过有机化学的亲和层析实验分离出来的，在层析实验中HIF是被当成均匀无定形蛋白质来处理的。

《学术星球》2020年10月报道：Semenza有41篇论文被质疑，1篇已撤稿。其手段包括数据造假、一图多用、P 图等，甚至其得意门生和约翰霍普金斯大学的副教务长也牵涉其中。由于在这些论文中，塞门扎都是通讯作者，因此对论文负有最终责任。据科学网报道，国内低氧生理学领域教授韩通（化名）与塞门扎是合作者，他在收到消息之后，担心塞门扎最早几篇奠基性的文章也存在问题，“如果是真的，这将会引起整个领域的危机。”时间跨度从 2001 年到 2018 年，论文发表的期刊包括 Journal of Biological Chemistry、PNAS、Cell Metabolism、Oncogene、Oncotarget、Cancer Research、JCI 等著名期刊。而被质疑的原因是认为其存在数据造假以及 P 图嫌疑。以 2008 年发表在 Journal of Biological Chemistry 上的题为 《Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia 》的文章为例，谷歌学术显示该论文被引用次数高达 1405 次。首先是图片的复制粘贴痕迹明显。质疑者首先指出其论文中的图片有多处是复制粘贴的，在这篇文章的 Fig. S6 中，存在笔刷擦除的痕迹。而将图片放大后，右下角还出现了三个大小相同的纯白色圆点，大概率与人为修图有关。其次是一图多用的问题。质疑者指出，在 2008 年的这篇论文中，WT 组和 KO 组图片高度相似。此外，还有一篇被质疑的 7 年前的名为《 Procollagen lysyl hydroxylase 2 is essential for hypoxia-induced breast cancer metastasis Molecular cancer research》的论文，图片也存在可疑的复制粘贴问题。截至2020年10月22日，已有一篇文章撤稿，有两篇已勘误或更正。目前有三篇被质疑论文得到作者回应。一位是塞门扎在约翰斯·霍普金斯大学的合作者、其中一篇论文的通讯作者Akrit Sodhi。Sodhi承认有两个图像被“无意地交换了”，但“这并不是在不同的实验条件下使用重复图像的情况”。最后，他表示“该无意错误并不影响从这个具体实验得出的结论”。另一位也是塞门扎的合作者、康奈尔大学威尔医学院的Rajiv R Ratan。他表示：“尽管有些图片看起来几乎相同，但它们并不是同一张图片”“当初做这些工作的人已经离开实验室很久了，但我们会回去验证究竟发生了什么事情”。以下这篇发表在Nature Genetics上的论文中，塞门扎和来自犹他大学的Josef T. Prchal同为通讯作者。Josef T. Prchal表示，“到目前为止，我无法找到第一作者Sonny Ang博士进行的原始X射线图检查。多年后，我对检查该材料的回忆并不很有说服力；但是，我隐约记得我后来检查了Ang博士的原始X射线图，并且该图可能是剪切和粘贴错误。”[55]

G同学写到这里，望着天边泛起的鱼肚白，他想起国家自然科学基金生命科学部原副主任叶鑫生先生，叶老先生德高望重，知识渊博，是我辈景仰的榜样。叶先生曾在五道口与G同学促膝谈心，叶先生讲：“蛋白质晶体结构可能是三螺旋的。”叶老先生能这么讲相当不容易，在文革期间怀疑沃森的“双螺旋上升”结构，可能会被联想成怀疑辩证唯物主义，其实沃森的蛋白质“双螺旋结构”与辩证唯物主义“螺旋上升”认识论完全是两码事。以前中国的生物学家都把基因当成中医在研究，叶先生说DNA是三螺旋的，这能证明他是内行，不同部位的猪肉煮熟了，物理化学性质大都不一样。生物学家长期觉得双螺旋结构总有什么地方不对头，但又不敢怀疑诺奖成果。双螺旋结构是类似MATLAB toolbox黑匣子的研究成果，既然是黑匣子“盲人摸象”研究得出的结论，三螺旋结构看上去比双螺旋更合理。上海交大一个《普通物理》补考本科生上世纪八十年代曾提出来，DNA既不是单链，又不是双链，总有第三条链让不同器官的蛋白质物化性质不一样。当时，G同学的回答是：“分子生物学90%是伪科学。”附上这张G同学与叶老先生在北京一次饭局上的合影，以纪念叶老爷子对后辈的谆谆教导。

低氧诱导因子的一些基础理论是错误的，比如转录因子，转录因子的激活取决于大量的转录因子的相互作用，是无上限的多维相互作用的过程。转录水平的调节不仅仅是由基因产物的量来调节，也受到转录过程本身的调节。转录因子的定义一开始就错了，越研究越不可知。

PCR就是聚合酶链式反应实验，或基因扩增实验，PCR技术是1993年的诺贝尔化学奖，Kary Mullis 相信沃森的结晶态双螺旋蛋白质是真的，既然是结晶体，就可以象金属材料那样进行回火、退火、正火、淬火、渗碳热处理。他模仿金属材料热处理办法发明的PCR，其本质是拉大旗作虎皮，Mullis把子虚乌有的诺奖成果“双螺旋结晶蛋白质”拿来热处理，站在巨人的肩膀上，别人不敢怀疑。

实验室里煮肉都用电阻丝炉，为了安全起见，肉煮熟了，捞起来前都要关电源。[24]95摄氏度的水温是最容易控制的，只要看到水沸腾了，就关电源，温度计都不需要，肯定是95度水，这就是定义PCR变性温度为95度的原因，容易操作的实验，研究生才愿意去做。95度的设定并没有任何理论上的基础，仅是为了实验方便，从这些实验方案的小细节，我们可以旁证Mullis这个诺奖获得者是个随意的人，冶学态度没有汉奸们吹嘘的那样严谨。随意的人搞科研，多是坐不住冷板凳的，伪造数据就成了自然而然的大概率事情。

PCR由变性、退火、延伸三部分组成，Mullis是这样解释的，变性模板加热到95摄氏度，双螺旋蛋白质变性成单链。单链降温到55摄氏度，为退火，称为“复性”。Mullis认为双螺旋DNA的变性-复性是个可逆过程，《生物化学》是这样教本科生的：几乎所有的蛋白质修饰方式都存在可逆过程，磷酸化和去磷酸化，泛素化和去泛素化，乙酰化去乙酰化，硝基化和去硝基化。但羟基化没有对应的去羟基化，羟基化应该是不可逆过程。羟化本质上就是氧化，氧气感受器本质就是一种羟化酶。所以，双螺旋DNA的变性-复性过程并不具备普适性价值。Mullis应该是看到这个问题的，变通地提出在酶的作用下复性的单链作为模板与碱基配对，得到所谓“半保留复制链”。

PCR可以检测乙肝、地中海贫血症、禽流感、人类遗传基因，本质上是一种“黑匣子”方法。Mullis偶然发现了一些蛋白质变性的规律而已，否则PCR可以推而广之检测所有的病毒、细菌与DNA疾病。六味地黄丸可以补肾，乌鸡白凤丸可以治月经失调，川贝枇杷膏可以治疗咳嗽，这些中成药都是通过“黑匣子”摸索，经过几百年的临床经验总结出来的。G同学无意替中医的愚昧辩护，G同学需要指出的是，西医与中医一样杀人不眨眼。我们用Mullis的“黑匣子”办法去研究六味地黄丸、乌鸡白凤丸、川贝枇杷膏也可以得出结论，六味地黄丸治疗肾脏贫血的疗效比罗沙司他胶囊还好一些，乌鸡白凤丸的催产效果比催产素还好，川贝枇杷膏也有促红素的功能，也可以让肺部红细胞增多。因为Mullis从没有见过结晶态的双螺旋蛋白质。

煮米饭时加点猪油，煮熟的米饭不粘锅。Mullis的PCR蛋白质“变性”本质上是个脱脂过程，“复性”退火就是个简单的冷却过程，“延伸”就是简单的无机化学酸碱反应或有机化学氧化还原反应。

实际情况是蛋白质是团聚状的，蛋白质表面有很多脂肪，由于脂肪的存在，蛋白质上色很难。Kaelin研究的泛素很多时候是小分子量脂肪，并没有参与氧感应过程，因为质谱仪需要抽真空，不能做蛋白质实时PCR分析。如果把蛋白质在开水里煮一下，煮熟了的蛋白质组织在沸水中会变得稀松，脂肪会溶于沸水中，煮熟了的蛋白质降温后，由于没有脂肪的阻碍加上组织松散，很容易荧光上色，进行一些特殊的酸碱无机化学反应，由此可以发现一些特殊的蛋白质变性规律，如乙肝、SARS及一些特殊的遗传基因等等，仅此而已。李时珍的桑葚泡酒治疗贫血，中医的解释是壮阳补气，而西药的解释是补铁，Semenza认为控制低氧诱导因子的罗沙司他治疗肾脏贫血更好，都是骗子。如果蛋白质结构可以用双螺旋来解释，也可以用三螺旋、四螺旋、五螺旋直至无穷大螺旋来解释蛋白质结构，Mullis自己从来没有见过什么双链DNA，单链DNA，他鬼扯而已。

所以，Semenza并没有证明他得到的低氧诱导因子1α和β是异二聚体蛋白，正如Semenza自己说的：“必需是两个蛋白一起才能结合目标DNA序列，一个分子再多也没有用”。理论上，用PCR检测低氧诱导因子的结构本身就有逻辑问题。

Semenza1996年发表了一个关键发现，他利用基因敲除小鼠，证明低氧诱导因子1α也能诱导血管内皮细胞生成因子基因表达，这是负责血管生成的分子。血管生成和红细胞生成代表两个低氧反应的重要类型，这说明低氧诱导因子1α是细胞感受低氧的中心分子。Semenza自己也承认，他对转基因小鼠是外行，他的转基因小鼠完全是买来的。为了确认低氧诱导因子1α在这些器官中的作用过，Semenza制备了低氧诱导因子1α基因敲除小鼠。1998年发表的结果发现，这种动物存在血管发育和氧依赖基因表达的严重缺陷，在子宫内就发生死亡。这些“过五关斩六将”的工作为今年的诺奖打开成功之门。

比如neo基因敲除小鼠就是个骗术，给小鼠皮下注射新霉素或者在小鼠受精卵、子宫中注射微量新霉素不等于基因敲出，新霉素的特点就是静脉注射后迅速分布到全身组织，新霉素注射后在小鼠的大多数组织里都可以提纯新霉素。通常新霉素在肝、肾、白细胞中浓度最高，并浓集于有核细胞内。新霉素会让小鼠听力减退、步态蹒跚、头昏或步履不稳、尿量或排尿次数显著减少，或极度口渴，这些新霉素注射后遗症很容易被研究生解读为小鼠视力下降，为“VHL基因”注入成功的证据。给小鼠注射微量新霉素不能证明，用neo基因敲除技术把小鼠的听力、平衡与运动基因敲除了。（具体分析细节请参考拙作《没有准备好的学生·燃料电池》）。

所谓“基因敲除”技术本质还是一种“移花接木”的科学骗术，利用一些特殊的蛋白质变性规律，让遗传基因看上去不同而已。比如利用neo基因重组载体，让某一基因失去其生理功能，成为替换型载体。新霉素对结核分枝杆菌有强大抗菌作用，而对非结核分枝杆菌却无能为力，非结核分枝杆菌接触到新霉素会发生蛋白质变性，从而产生对新霉素的免疫能力，类似人得了天花以后，呼吸系统的蛋白质发生永久变性，自然终身对天花免疫。就象人的皮肤被火烧后，虽然留下永久伤痕，但人体皮肤基因并没有被敲出，非结核分枝杆菌接触到新霉素后，其蛋白质会发生变性，部分蛋白质序列留下不可逆改变，并存活下来的现象，不等于非结核分枝杆菌的病变基因被“敲除”了。

所以，Semenza并没有证明他的低氧诱导因子1α是诱导血管生成决定性因素，给小鼠子宫注射新霉素，必然会让小鼠子宫大出血，这不能作为低氧诱导因子1α诱导毛细血管产生的证据。

TK基因敲除本质上是催化核苷类似物磷酸化，这些磷酸化后的核苷类似物对哺乳细胞有根强毒性。近年，有人用载体将病毒止基因转入肿瘤细胞，配合核苷类似物作为前药治疗肿瘤，本质上还是中医的“以毒攻毒”思想在西医的应用。筛选使用正、负选择法，比如用G418筛选所有能表达neo基因的细胞，然后用Ganciclovir淘汰所有HSV-TK正常表达的细胞，剩下的细胞为命中的细胞。由于用于TK筛选的Gancyclovir对小鼠的种系传递有影响，一般采用DTA(白喉毒素A亚基）进行阴性筛选。将筛选出来的靶细胞导入鼠的囊胚中，再将此囊胚植入假孕母鼠体内，使其发育成嵌合体小鼠。（百度百科）《科学网》曾报道过猴猪杂交、鼠猪杂交，把把猕猴干细胞受精后5天，注入猪胚胎，生出能存活10天的鼠猪杂交物种。[38]印尼有种野生的“猪鼻鼠”，一种鼻子长得象猪的老鼠，很可能被遗传学家拿来作弊，冒充鼠猪杂交物种，骗科研经费。把猪脸人工整容成猴面瞒天过海骗科研经费，一般医院的整容师也办得到。古巴很早就有“猴面猪”的报道，那是工业污染造成的，“猴面猪”不是人类发明的的新物种，而是猪胚胎本身就具有的特殊的化学活性，猪胚胎接触到特殊的化学物质可能会长成猴脸，那是自然界本身就存在的人类以前不知道的一种蛋白质变性规律，人类从没有创造过新物种。本质上TK基因敲除还是一种魔术，通过物理化学的办法让小鼠看上去不同是一件很容易的事情，创造一个新的遗传基因，并代代遗传下去，目前人类还做不到。

所谓基因同源重组就是：将重组载体用电穿孔法或显微注射导入同源的胚胎干细胞(ES cell)中，使外源DNA 与胚胎干细胞基因组中相应部分发生同源重组，将重组载体中的DNA 序列整合到内源基因组中，从而得以表达。现实比想象要残酷得多，显微注射命中率较高，但技术难度较大，理论上就象原子弹链式反应一样成功率太低，根本不可能成功。电穿孔命中率比显微注射低，便于作弊。一句话，基因同源重组理论上本质上就是个骗局。

低氧诱导因子本质上是个神学问题。如果低氧诱导因子在人体各个细胞普遍存在，我们只需要遏制癌细胞的氧感应机制，并增强健康细胞的氧感应能力，人类就可以长生不老，那人类还需要上帝吗？英国生物学家的问题就是喜欢在生命科学领域搞普遍真理，可惜，上帝爱惜生命，一切生物学法则皆有例外。如果低氧诱导因子在人体普遍存在，那我们这个世界必然存在一种生命药，让人长生不老，如果人类能够长生不老，如果人类能够永远不死，那我们还需要上帝吗？一句话，从神学的角度，低氧诱导因子完全是“伪科学”。

瘤血管生成是产生肿瘤的罪魁祸首，血管内皮细胞生长因子（VEGF）是调节血管生成的最重要调节因子。

PHD1在细胞核中广泛表达，PHD2主要在细胞质表达，PHD3则在细胞核与细胞质中均有表达。有的研究旁证，PHD2和PHD3的mRNA表达水平在缺氧比常氧条件下高出10～20倍。PHD通过E3泛素酶Siah1和Siah2调节O2的活性，在缺氧的条件下，Siah2转录活性被激活，导致PHD1和PHD3下降。缺氧可以导致反应性氧应答(reactive oxygen species，ROS)，在线粒体转运链产生复合体Ⅲ，ROS通过调节Fe2+、抗坏血酸、三羧酸的水平来抑制PHD的活性。另外，研究表明，在缺氧条件下NO可以抑制ROS的产生，使得细胞内的O2重新分布，影响PHD的活性，但具体机理未阐述。内皮细胞生长因子受体信号 Matsuura等研究发现，通过RNA干扰4.3 内皮细胞生长因子受体信号 Matsuura等研究发现，通过RNA干扰抑制PHD2的活性可以导致血管紧张素Ⅱ表达下降，从而为治疗心脑血管疾病提供新的治疗思路。在小鼠实验研究中表明，使小鼠脉管系统的内皮细胞PHD2的失活可导致肺动脉高压。PHD2主要是作用于HIF-2α而不是HIF-1α，原因是HIF-2α可以增加血管收缩内皮素1α和减少血管舒张受体信号，加剧肺动脉高压。[19]以上研究应该是把VEGF与HIF联系起来的关键文献，可惜的是，这些文章得出的结论都是假设，没有找到任何关键的令人信服的实验可以证明VEGF与HIF的直接联系，直到Kalin的“VHL综合症”的研究取得戏剧性突破。

Kaelin是个临床医生，从逻辑上讲，他不会有太多时间从事基础研究，他的有关低氧诱导因子的知识应该是从文献阅读过程中得来的二手知识。据Kaelin自己讲，他年轻时候做临床实习医生就发现某些肾脏肿瘤能促进血管形成，这些肿瘤细胞失去一种抑癌基因VHL，1995年Kaelin读了Semenza的文章推测VHL缺乏可能会让细胞产生更多内皮细胞生长因子（VEGF），后者是造成血管大量产生的原因。Kaelin下的结论，并不能让人信服。
 
随便举个例子就可以证明Kaelin逻辑的错误，中科院上海生命科学研究院陈雁课题组与Semenza背靠背研究发现在血管内皮细胞中，负调控蛋白RKTG能够抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖、迁移和血管生成，在肾透明细胞癌患者临床样品中，发现负调控蛋白RKTG表达水平在肿瘤组织中与邻近的正常组织中相比有明显下降，并且这种表达的改变与VEGF的表达水平呈负相关。即RKTG表达的改变与VEGF密切相关，RKTG完全可能是影响毛细血管生成的决定性因素。[27]

Semenza从来没有说过影响低氧诱导因子是影响VEGF的唯一或最重要的因素。所以，Kaelin如果读了陈雁的文章，他也会得出结论，陈雁的RKTG而非Semenza的HIF是影响VEGF的决定性因素。如果我们去查肾癌研究文献，调节PHD活性以影响VEGF的因素不仅包括氧压、α-KG、铁离子、抗坏血酸等，我们会发现有各种各样的DNA片段会影响VEGF，NF-κB、mTOR、TK基因、PKD1、PKM2、ROS、EPCS、睾丸激素、荷尔蒙、卵巢激素、琥珀酸脱氢酶、NADH2脱氢酶、细胞色素c氧化酶、铁PHD属于非血红素、铁依赖性酶、Pro419和Pro426、血浆酶原活化因子等都影响毛细血管的产生。所以，只要你愿意去文献中查找，你会发现影响毛细血管生成的因素是多种多样的，如果没有有力的证据推翻这些影响VEGF的因素，这些前期研究本质上反过来就已经否定了Semenza的“低氧诱导因子”理论。Ratcliffe把VHL与以泛素标记蛋白质的复合体联系起来也是这种逻辑，VHL可以与HIF-1α相互作用，并且是后者在正常氧气水平下降解所必需的。在生命科学领域里面，一对一开关现象是很少的，也可以说，VEGF与VHL、RKTG、HIF、PKD1、PKM2、ROS、EPCS、琥珀酸脱氢酶、NADH2脱氢酶、睾丸激素、荷尔蒙、卵巢激素、细胞色素c氧化酶、铁 PHD属于非血红素、铁依赖性酶、血浆酶原活化因子、Pro419和Pro426的共同作用有关。所以，Kaelin可以用文献综述证明低氧诱导因子的合理性，也可以用文献综述去推翻Semenza的“低氧诱导因子”理论。

氧原子从空气经呼吸进入人体，都已经走到肾细胞了，还普遍存在氧感应机制，用Semenza的办法，我们还可以在肛门、尿道细胞中找到HIF。原来氧原子从肺进入人体到从尿道排除还处在最初的感应机制，氧原子在人体白转了一圈，人每秒钟都在呼吸，人一辈子做得最多的运动就是呼吸，氧在人体里面白走一圈，那只能证明上帝的无聊，上帝设计的人体是多么低效，上帝是在消遣人类吗？机械唯物主义害死人。

其实，如果有人事先能象F博士那样暗示一下Semenza，王光的数据有假，事情不会变得象现在那样糟糕。可惜，Semenza原封不动地发表了王光伪造的数据。

1995年，Kaelin阅读了Semenza的文章之后，把他的博士后杨海峰叫到办公室做VHL蛋白质变性处理。杨海峰是用VHL far-western来检测蛋白间的结合，并用X光片成像证明，VHL在有氧与低氧情况下与HIF没有任何互动。[28]一句话，如果杨海峰没有撒谎，Kaelin的贡献在于X光成像仪器的发明，而非“VHL综合症与低氧诱导因子的关系”证明。

骨头是人体最大的器官，现在的医生检查骨质疏松绝对不会仅用X光片成像技术，医生要诊断骨质疏松除了X光照片，还需要骨密度检查、血液检查甚至核磁共振。X光片只能证明病人有无骨质疏松性椎体压缩骨折，只能提供骨质疏松的旁证，X光照片连骨质疏松都诊断不了，更遑论研究DNA分子。Kaelin的问题是个经济学的问题，他应该上市的成果是杨海峰的X光DNA拍照设备，而不是子虚乌有的“VHL克隆基因”试剂盒，“VHL敲除基因全长序列”试剂盒只在研究单位有市场，没有多少利润，X光拍照设备每个医院都需要，卖医疗器械利润比卖试剂要大得多。

Kaelin其实不需要研究什么遗传病，如果他的X光仪器是真的，他早就发财了。Kaelin的X光照片可以分辨蛋白质片段之间的结合、HIF与泛素链接酶的组合、HIF脯氨酸的羟基化、内皮细胞生长因子基因，并还能得诺贝尔奖，他的X光拍照仪器早就推动人类文明大大向前发展了。X光是理想的寻找暗物质的手段，Kaelin的X光拍照技术比质谱仪还好用，欧盟不必再花巨资去建立回旋粒子加速器，用Kaelin的X光设备就足够了。

刘霞有肾病，大卫实验室需要她的血样才能诊断病情，她不得不每三个月去life lab抽一次血，看着让人心疼。一句话，Kaelin应该把他的X光拍照仪器卖给医院，乙肝、肾病、性病、高血压患者就不需要频繁抽血、B超、CT检查了，只需要用Kaelin的X光拍照就行了。所以，Kaelin从没证明过，VHL蛋白能与延伸因子B、延伸因子C和CUL2能形成复合物，延伸因子C和CUL2和酵母蛋白SKP1和Cdc53同源，VHL蛋白／延伸因子／CUL2复合物是一种泛素链接酶，因为Kaelin用的仪器没有达到分子生物学要求的精度。

所以，杨海峰用的仪器有问题，杨海峰用的X光仪应该不是什么高精尖设备，他最有可能用的就是约翰霍普金斯医院用给病人检查肺结核、骨折的普通X光照相仪。上世纪九十年代医疗器械还没有数字化照相机，医用X光仪还是用老式的柯达相机，分辨率很低的那种需暗室冲洗的黑白胶片，根本就看不见DNA。

原罪是从沃森开始的，沃森用X射线衍射打出结晶态的双螺旋，得了诺贝尔奖。我们这个世界上所有的蛋白质都披上“皇帝的新衣”，我们这个世界上的无定形蛋白质都变成了结晶态蛋白质。Kaelin的研究生应该读过大连医科大学姚继的文章，DDB1-CUL4A-ROC1复合体被病毒劫持的形式的晶体结构分析，表明DDB1利用一个β-propeller结构域作为cullin骨架结合物，利用一种多变的、附着的独立β-propeller折叠来进行底物的呈递，所以他才这么讲。[29]Kaelin也相信沃森、Semenza等人的鬼话，E3与靶蛋白的相对比例可以将靶蛋白单泛素化修饰和多聚泛素化修饰，既然泛素链接酶活性下降也能激活低氧诱导因子，那么低氧诱导因子可能受到泛素链接酶的调节，他这么想其实没有任何实验依据。

Kaelin上世纪九十年代是用最原始的Marathon RACE技术克隆得到小鼠VHL基因cDNA全长序列（小于1,000bp），RACE是在PCR技术基础上由已知的一段cDNA片段，采用《计算机数据结构》课程里面讲的排序遍历的模式，往两端延伸扩增从而获得完整的3'端和5'端的技术。Marathon RACE 技术有个最大的问题是反转录反应一般不能真正达到mRNA的5’末端，这个结论是军事医学科学院邢桂春2001年才发现的，他发现使用Marathon 所得到的片断总是比采用SMART试剂盒到所得到的片断短，即以不同的算法遍历mRNA得到片断长度完全不同。十年前，Illumina基因组测序技术以前所未有的庞大数据量，淘汰了SMART测序分析工具，据《科学网》报道，今年，中国农业科学院农业基因组研究所阮珏等人开发的第三代测序数据组装算法Wtdbg[34]，将会淘汰Illumina基因组测序结果。即，随着技术的发展，人类一直在发现以前得到的基因序列信息实际上是错误的，现在根本没法用，因为蛋白质、泛素、脂肪、纤维、固态体液是长在一起的，没有边界。因为蛋白质的空间拓扑结构不是链状的，而是贵妃糖那样无定形，且其化学成分随时因新陈代谢不断变化，被象丝瓜衣那样的循环系统的包裹，在空间有规律地布局，这样的蛋白质空间结构比双螺旋更符合逻辑。

实际上因为技术与理论基础原因，Kaelin根本不可能得到真实的小鼠VHL基因cDNA全长序列，他从没有得到过VHL基因敲除序列的完整信息，所以，Kaelin的PCR实验不可能证明，氧感受器就是脯氨酸羟化酶和天冬氨酸羟化酶的，VHL起E3泛素链接酶的作用，能将低氧诱导因子1α泛素化，一旦低氧诱导因子1α泛素化就会发生降解。Kaelin说他证明了，“VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质，并发现缺乏VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但是，当VHL基因被重新引入癌细胞时，氧含量又恢复了正常水平，表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。”Kaelin连完整的VHL基因cDNA全长序列都没有得到，人类现在也没有得到完整的所谓VHL基因的双螺旋序列，Kaelin根本不可能证明VHL参与了缺氧控制。

退一万步，即使Kaelin得到真实的小鼠VHL基因cDNA全长序列，并制备了正确的VHL基因敲除试剂盒，PCR由于自身技术原因也不能找到正确的氧感受器。G同学为了全人类的学生的安全着想，半夜在一家卡车公司，一边火锅涮肉，一边写就此文，结果丢了赖以生存的保安工作。东北农大金红红等人用实时PCR技术在猪身上重复过Kaelin的实验，其通过 3 RACE 和 5 RACE 克隆得到猪 VHL 基因 cDNA 全长序列 (2 725 bp)，VHL 基因广泛表达于猪的各种组织器官，其中在肾上腺、肝脏、胰腺、心脏和睾丸等组织器官高量表达。[30]即猪的全身都有“VHL基因”，为什么会有这样的结果？打一个不恰当的比方，猪蹄花煮熟了其物理化学性能与猪头肉一样。

所以，HIF-α的羟基化是否是VHL肿瘤抑制蛋白(von-Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)与其结合的必要条件，HIF-α脯氨酰残基羟基化是否是其降解的关键，而催化此过程的PHD便是全程限速酶，需要更多证据。

很多人经历过的“鬼压床”，就是卧室缺氧造成的。

2014年3月8日，马航MH370失事，有专家认为，当时的事故原因为飞机工程师起飞前做完机舱加压测试后，忘记把加压掣从“手动模式”变回“自动模式”，而飞行员未有察觉。澳大利亚运输安全局指出，飞行模式的卫星数据显示，飞机可能发生了减压和缺氧，导致飞行员与乘客缺氧昏迷。飞机有可能处于自动驾驶状态，直至坠海。（来源：维基百科）

2019年4月9日日本航空自卫队一架F-35A战机因飞行员空间迷向坠海，飞行员在大海上飞行，由于海天一色，在身体状况不好的情况下很难分清大海与天空的方位。人一缺氧就犯迷糊，头昏眼花。人吸氧过度，则可能氧中毒，影响视力，把大海当成天空一头栽了下去。F-35A坠海，肯定是F-35A自带的制氧系统出了问题，飞行员出事要么缺氧要么吸氧过度，缺氧与富氧都影响视力。如果能够游说诺奖委员会授奖给“VHL综合症”，可以推卸责任给飞行员的“遗传病”，把F-35的设计瑕疵问题遮掩过去。

荷兰国防部2020年9月19日的新闻讲：F-35A惰性气体生成系统OBIGGS的管路容易破裂，F-35飞行应该避开雷雨天气。当然这可能是则假新闻，因为雷电对飞机造成伤害的可能性很小，因为飞机在云层上面飞行，而雷电发生在云层下面。日本航空自卫队F-35A掉下来，应该是飞行员的呼吸系统出了问题。

漂白剂对癌细胞有脱水抑制作用，玻利维亚议会同意使用漂白剂治疗新冠病毒，美国总统特朗普建议注射对病毒有脱水抑制作用的清洁剂治疗新冠病毒。同样的道理，洗手液因含有乙醇也可以治疗新冠病毒，但生产洗手液通常使用大量工业甲醇，服用甲醇可能导致病人双目失明，如果能够用“VHL综合症”把甲醇导致的失明归咎于病人的遗传病，那就帮医院省下大量律师费用了，从这一角度，医院肯定愿意贿赂诺奖委员会授奖给“VHL综合症”氧感应机制。

所谓“冯·希佩尔·林道综合症”(VHL综合症）是遗传病，多是临床医生讲的鬼话。医生出了医疗事故，就习惯性推卸责任，找病人的家族病史，遗传病是个筐，什么都往里装，只要是疑难杂症，医生的绝招就是找病人的家族病史，一句话，“遗传病没法治”把自己的责任推卸得干干净净。VHL综合症多表现为血管母细胞瘤累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜。眼睛视网膜出现问题通常是眼睛被细菌、病毒感染，完全是环境与生活习惯造成的，而非遗传。

1895年德国眼科医生Von Hippel、1926年瑞典眼科医生Arvid Lindau、1964年，Melmon和Rosen总结了多篇临床报告，将CNS血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为“Von Hippel-Lindau综合症”，“VHL综合症”是根据临床报告总结出来的，而非科学诊断总结的，其统计数据肯定是有问题的。

有的瑞典科学家现在还在犯这种错误，2020年8月26日，搜狐健康报道，瑞典哥德堡大学的Bright Nwaru和一个国际研究小组主导，他们从一个大型的英国健康数据库中追踪了2000年至2016年间超过50万名年龄在16至45岁之间的女性的数据，其中有25,000名女性得了哮喘。他们得出结论：女性激素与哮喘有密切关系，服用避孕药或能降低女性患哮喘风险。[51]如果性激素与哮踹真有必然联系，我们可以通过结扎治疗人类肺病吗？甚至更引深一步，是不是没有生育能力的人就对肺病免疫？或者骡子没有生育能力，骡子就不可能得肺病吗？常识告诉我们：哮踹与避孕是风马牛不相及的两件事。瑞典科学家竟然可以把这两者联系起来，堂而皇之在《变态反应与临床免疫学》杂志上发表，有的瑞典科学家的想象力真是丰富。法新社报道：人权团体两周前称美国乔治亚洲一所民运拘留中心对不少移民妇女施行子宫切除手术。[52]

瑞典的非法移民多是借道英国来瑞典的，所以，有的瑞典人要用数学归纳法研究英国人的肺病。估计是个别瑞典人对非法移民有意见，为防止非法移民少生孩子，让非法移民妇女服用避孕药是个好主意。瑞典气候寒冷，瑞典的非法移民容易得哮踹等肺病，让外国妇女服用避孕药应该是这项研究的初衷。Bright的研究方法、“VHL综合症”与希特勒的“血统论”一样，都是用数学归纳法推演出的“种族优劣”结论，最终会不可避免地误导人类犯种族歧视的错误。所以，要爱你的敌人。

拙作《没有准备好的学生》讲了一个“青蛙实验”，拍一下桌子，青蛙跳一下，生物学家得出结论：青蛙有听觉。把青蛙大腿骨弄折，再怎么拍桌子，青蛙也不会跳，生物学家得出结论：青蛙大腿骨折影响青蛙听觉。

从逻辑上讲，视网膜血瘤、胰腺囊肿与肾癌是三个风马牛不相及的种类完全不同的疾病，能用“细胞氧感应机制”把它们联系起来是一种反常识的思维方式，所谓“VHL综合症”具备标准的科学骗局的各种特征。VHL综合症犯的错误与孟德尔一样，哲学上把生命现象当成“牛顿运动定律”机械唯物主义在研究。VHL综合症确诊需要一种关键设备，CT。CT检查是1979年的诺贝尔生理学奖，CT很多时候不如B超好用，还贼贵。CT检查是因为得了诺贝尔奖才声名大噪，CT于上世纪八十年代因诺奖才开始大规模应用于医学领域。也就是说Von Hippel与Lindau这两个眼科医生在他们自己的时代，其实是无法确诊“VHL综合症”的，他们的“VHL综合症”只能通过数学归纳法来定义，而数学不是检验真理的唯一标准。他们肯定发现了氧气瓶是病人双目失明的罪魁祸首，现在市场上售卖的呼吸机就为了避免氧中毒而发明的。但医院为了自己的利益绝对不会说出来，这才应该是医院支持研究“氧与VHL综合症”的原因，在罪行曝光前让“VHL综合症”得诺奖，以瞒天过海为自己脱罪。

中国农业大学刘金华与中科院微生物所高福研究猪流感，EA H1N1 G1-G6六个基因型病毒，他们历时8年横跨10省市，收集了来自安徽、北京、河北、黑龙江、河南、江苏、吉林、辽宁、山东和天津的养猪场29,918头待屠宰的猪鼻拭子，以及1,016头出现呼吸道症状的猪鼻拭子或肺部取样，证明G4猪流感可能会传染人。他们尽管有3万头猪的庞大样品，《科学》网站还是援引悉尼大学研究病原体的进化生物学家爱德华·霍姆斯的批评，该研究的其局限性在于样本还不够大，毕竟中国有5亿头生猪在养殖。[47]世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安也说，G4并不是一种新病毒。[48]而且8年时间太长，很少有一台显微镜可以用8年，8年时间使用的仪器、试剂标准很难统一，要证明G4是一种新病毒，还需要更多证据。所以，Semenza研究的转基因小鼠的样品数量，Kaelin的VHL综合征病患样本在统计学上肯定不具有说服力。

根据《2018年美国家庭经济状况报告》，美国做个CT与抽血的价格约是一万六千美元。要严格定义“VHL综合症”，Kaelin需要数千病人及其三代血亲做三期临床测试，才能有点结论。所以，只有美联储才有那个财力定义“VHL综合症”。

医院里最好骗的两类人，不会说话的人与死人，“VHL综合症”都占全了。“VHL综合症”患者多是初生婴儿，初生婴儿不会说话；“VHL综合症”患者年龄通常不超过49岁。人都死了，医生说是遗传病，家属还真无话可说。

“VHL综合症”患者多是难产婴儿，婴儿动作迟缓有很多原因，婴儿睡眠时间长，眼屎多，眼球多有血红丝，婴儿长期闭眼，视力都不太好。其实，医生依据婴儿动作迟缓，眼球红丝多可以给大多数婴儿下结论，这些初生婴儿都有VHL遗传病，反正婴儿又不会说话。

产房里的难产婴儿多加氧气瓶，造成氧气中毒，氧气造成的眼部氧化损伤可能导致近视或部分视网膜脱落，医生调查小孩视网膜脱落的原因，很少去检查产房里的氧气瓶，把视网膜脱落的原因归咎于遗传，比找医院的麻烦要容易得多。

潜水员、宇航员、潜艇士兵、喷气式战斗机飞行员等都有轻微氧中毒的职业病。聂卫平以前有下棋就吸氧的习惯，他的近视眼完全可能是氧中毒造成的。李永乐的近视眼也可能是出生时，在婴儿室打氧气瓶轻微氧中毒造成的，李永乐尽管公开为“VHL综合症”辩护，他自己完全可能是“VHL综合症”骗局的受害者。

Kaelin在约翰霍普金斯医院当住院总医生时，常把他的病人当傻子拿来折腾。只要是不治之症，他的绝招就是，说人家是遗传病，没法治，怪人家爹妈不好，把自己的责任推得一干二净，这都是医院的不传秘诀。这种观点可以从他在约翰霍普金斯医院当住院医师时开的病历得到证明，所谓“VHL综合症”人类目前没有能力分辨是遗传还是后天环境造成的，更遑论用“VHL综合症”来证明氧感应机制。

美国以前长期上夜班的妇女因为眼球有血丝，影响外观，常常使用一种叫“维西纳”的眼药水，维西纳就是盐酸四氫唑林，这是一种减充血剂可以使眼部血管收缩，其药效立竿见影可以使眼白的红血丝迅速退去。上夜班或熬夜打麻将的女孩为了骗老公常在钱包里装这种眼药水，药物滥用猛于虎，长期使用维西纳眼药水容易造成眼球反应性充血，甚至视网膜血管瘤。维西纳入眼不能入口，有美国妇人用维西纳眼药水毒杀丈夫的案例。[31]一个夜店妇女长期使用维西纳眼药水，她的视网膜完全可能出现血瘤，如果因为隐私原因不能告诉医生在夜店长期使用维西纳眼药水，医生完全可能诊断为“VHL综合症”。

治疗肺病、呼吸道感染，包括现在流行的新冠肺炎病毒，医生多用磺胺、青霉素、氯霉素、链霉素、四环素、氯丙嗪、乙胺丁醇、异烟肼、多黏菌素B、糖皮质激素、地塞米松、曲安奈德、氟米龙等抗生素与抗结核药物，是药三分毒，这些抗生素与抗结核病药物都有可能伤害视力，青霉素滥用可能引起幻视、一过性视力障碍，氯霉素则可能导致视神经炎，链霉素可能引起突发性球后神经炎或渐进性视神经萎缩，四环素可能导致近视、复视、眼球运动障碍、视乳头水肿等症状，磺胺会诱发结膜炎、视网膜炎、视神经炎等。多黏菌素B其眼部不良反应主要是复视、眼球震颤等，糖皮质激素长期运用激素可引起眼压升高而导致青光眼，也可使眼睛里面透明的晶状体浑浊而引起白内障。 氯丙嗪长期大量应用可导致晶体浑浊，引起中毒性视网膜病变，如出现类似色素性视网膜炎、视力减退、视野缺损等。地塞米松、曲安奈德、氟米龙这类眼药水刚开始用时能有效缓解眼睛干涩、发红，但长期使用就可能导致眼压增高，甚至引起视神经损伤和视力下降，诱发激素性青光眼，而青光眼造成的视功能损伤是不可逆的。[44]所以，很多抗生素与抗结核药物用药不当都可能导致病患视力下降，如果能够把这些医疗事故联系到肺部氧感应机制，颠倒黑白把医疗事故说成是遗传病，那就帮了医院省下巨额律师诉讼费与病患赔偿费，那也是医院愿意花大价钱游说瑞典人授予“VHL综合症”诺奖的原因之一。

神经行为学目前还没有一种单一的评价标准被普遍承认，主观的因素太多。现在市场上商业化的小鼠、猪VHL基因克隆/表达载体并不是什么“neo基因敲除VHL综合症基因克隆”试剂，而是类似新霉素这种影响动物受精卵蛋白质变性，并不一定致死动物胚胎，但造成动物行为迟缓的抗生素类药。

这种办法主观的东西太多了，只要是小鼠、猪动作迟缓，吃东西不积极，研究生都可以宣称小鼠、猪的视觉神经出了问题，得了VHL遗传病，反正别人看见鼠猪动作慢腾腾也没法证明是眼睛出了问题，还是其他方面的原因，这就是《神经行为学》的结论缺乏客观性的原因之一。

“VHL综合症”患者多是初生婴儿，初生婴儿又不会说话，婴儿在妈妈肚子里面，初生婴儿眼睛好不好只有上帝才知道。即婴儿眼睛好不好，旁人又无法证实。Kaelin确诊“VHL综合症”的前提条件就是，只要是初生婴儿，眼睛不好那就是VHL遗传病。初生婴儿出产房进婴儿室，多戴氧气罩，一旦吸氧过量，婴儿会发生氧中毒，其视网膜脱落是氧中毒的后遗症之一。很多人从小就近视，是因为在出生时在产房里被戴上成年人用的氧气罩，或者宇航员专用呼吸罩，吸氧过度导致氧气中毒，氧气中毒的后遗症就是近视，医生下结论是“VHL遗传病”，可以把自己的责任推卸掉，这应该是医院大力宣传“VHL综合症”的真实原因。以前的医院急救多打氧气瓶，结果人救回来了，眼睛却看不见了。特别是在车祸事故抢救过程中，病人的喉管、鼻孔插上输氧管，氧中毒的医疗事故经常发生，严重时因吸氧过量双目失明，这时，医院多用“VHL综合症”遗传病糊弄病患，病人家属并不知情，反而对医生感激不尽。

“VHL综合症”成年人多活不过49岁，估计Kaelin就是这么诊断他的病人的，只要是49岁以前去世的，就是VHL综合症遗传病，49岁还没有死的就不是遗传病，那倒也方便。人早死火化了，医生说得了遗传病，别人也没法复查。这些可能就是Kaelin所在的医院研究“VHL综合症”的原因，研究“VHL综合症”作弊实在是太方便了，而且别人还不容易抓住把柄。

遗传病发生的概率非常小（低于百万分之一），美国是个移民国家，美国医院都是归私人所有，美国人向上查三代的医疗记录几乎不可能。美国的隐私法非常严厉，美国人的病历都由私人诊所保存，病人一旦去世，私人诊所不会保留病人三代的记录。美国的人口规模并不大，Kaelin工作的医院在美国只是一家中等规模的医院，没有特殊情况，他能接触到的真正的“VHL综合症”病例应该非常稀少。葡萄球菌、肺炎双球菌、柯魏氏杆菌等进入人眼结膜也可能导致视网膜血肿瘤红眼病[36]，要证明一个得了肾癌或视网膜肿瘤的患者是遗传，还是后天生活环境造成的，嘿嘿，人类目前的技术还做不到，因为遗传现象人类现在连门槛都没有找到。[33]只要一个人眼睛不好，又无法治愈，就说人家得了“VHL综合症”，遗传病没法治，医院都这么骗病人，老套路了。

娄烨2014年执导过一部剧情片《推拿》，剧中的小马就是小时候出了车祸，虽幸运地被抢救活了，但却双目失明。小马应该是抢救过程中吸氧过多，导致氧中毒，视网膜脱落成了一个盲人，小马碰上的是个医疗事故。美国电影《顶层楼房PenthouseNorth 》战地记者Sara受伤后，经抢救捡了一条命，但双目失明，Sara应该是在战地医院抢救时，打氧气瓶不幸遭遇氧中毒医疗事故，变成了盲人。一部有名的好莱坞电影《闻香识女人》，上校弗兰克在越南受伤，他应该是动手术时氧中毒双目失明的，因为他的脸与眼睛没有任何手榴弹爆炸产生的伤痕。

直到今天，很多病人手术后被发现视力明显下降，那完全可能是氧中毒造成的医疗事故。我们可以去阿富汗、伊拉克战地医院调查受伤的美军士兵，他们中肯定有人手术后视力明显下降，那不是“VHL综合症”，很可能是“氧中毒”造成的。其实，“氧中毒”事故只需调节氧气成分、分压与供氧速度，就完全可以避免。2019年的诺贝尔生理学奖必然会误导医生今后制造更多的医疗事故。

从人类基因组的角度，Kaelin最少需要病人三代直系血亲的视网膜用“散弹枪”打靶，检查3号染色体短臂（3P25-26）是否微缺失，以确诊遗传病“VHL综合症”。人体角膜量少、不可再生且极珍贵，没人愿意捐献。《天龙八部》游坦之暗恋阿紫，把自己的角膜献给阿紫，自己却双目失明，那是一种极端的情况。Kaelin虽然丧妻，但他可以再续弦，在自私的资本主义社会Kaelin不太可能有阿紫那样的好运，人的时间精力有限，Kaelin不可能娶那么多老婆，即Kaelin不可能获得大量病人视网膜血瘤样本来研究“VHL综合症”。所以，在逻辑上，Kaelin用非常少的样本根本无法证明普遍存在低氧诱导因子的客观存在，他的样本数量太少，不具备统计意义。考古学上有“孤证不立”的说法，一句话，要推翻Kaelin的结论很容易，只需要仔细查看Kaelin开的病历，如果没有一起“VHL综合症”被确诊，或只有一两起“VHL综合症”被确诊，Kaelin的结论就不成立，确诊一个视网膜肿瘤患者是遗传还是后天其实是蛮困难的。所以，Kaelin使用人体最珍贵的视网膜做实验，他与Ratcliffe一样有科研伦理上的争议。

更进一步，如果能够贿赂诺奖委员会，把诺奖授予“VHL综合症”，就可以把医院以前的医疗事故洗个干干净净，“VHL综合症”诺奖都得了，不会有问题，你家的孩子生下来眼就瞎了，怪你自己的遗传基因不好；你家男人出车祸，抢救时双目失明，是他家的老毛病了，遗传病没法治疗，“VHL综合症”是得了诺贝尔奖的，医院不会有什么问题，要怪就怪你们家老祖宗的遗传基因不好。从这一角度，医院也愿意花大钱游说瑞典人授予“VHL综合症”诺奖。

从更深层次的角度看，“VHL综合症”获得诺奖的受益者是全美医师公会、制药业、保险企业等庞大的利益团体，以及民主党的医保方案，所以，今年的诺贝尔生理医学奖有政治因素，政治必然会影响诺奖的客观性。笔者无意破坏美国与瑞典的团结，欧洲的小国家经常通过“木马计划”进入美国国家决策层，干涉美国的内政外交，美国的内政外交常被欧洲干扰，美国人却不自知。区区一百万美元就可以影响美国国家的基础科学研究，这买卖的确划算。从这个角度，今年的诺贝尔生理学奖可能会误导美国的科技、教育与公共卫生政策，今年的诺奖有瑞典人干涉美国内政的嫌疑。

说一千道一万，他们三个人的实验都是别人重复不出来的，他们的逻辑、技术思路、理论依据、科研伦理、立项前提、文献综述、仪器设备、实验步骤、最后结论、文章致谢、科研经费使用等都有问题。

诺奖委员会也承认，尽管拼图完整了，他们仍然对氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用缺乏了解，VHL的蛋白质降解模式到底是什么？因为基本概念有问题，Kaelin和Ratcliffe现在也不敢猜，感知氧含量的关键HIF-1α蛋白质的结构域到底是什么，他们应该也隐约感觉到HIF是Semenza手下的研究生伪造的，所以才这么讲。

2019年诺贝尔奖授予研究HIF-1的这三位科学家，浙江大学生命科学院王立铭教授对此评论道：这项研究的重要性时显然的，氧气作为地球生命最基本的约束条件之一，理解生命体如何感知和响应氧气浓度，是重要的生物学问题，这三位科学家的工作基本完成了整个过程的拼图，是一项值得进入教科书的重要发现。但王立铭教授同时表示，从诺贝尔奖的量级上考虑，这项研究还不够。“2019年诺奖（指生理学或医学奖）可能是近20年最差的一个”。[54]

如果他们仅是普通科研人员，G同学也无话可说，关键是他们是诺奖获得者，全世界的青少年都在花宝贵的时间精力学习他们的科研成果，所以，为了全世界的年轻人，我们必须仔细查看他们的研究成果。

一位网友说得好，生命现象实在是太复杂的，实验能否重复不重要，是否有人操纵作弊才是重点。G同学并没有参与作弊，他只是预见到这些科学骗局必然会发生，为了捍卫诺贝尔的声誉，箭在弦上不得不发，G同学只好提前说了出来，仅此而已。

每个人种都有好人，也有坏人。人类应该清醒，白人科学家以后会继续在科学研究中大规模造假，这是毫无疑问的。到最后只有爱心才能解决问题。

人无完人，是人就会犯错。找个冠冕堂皇的理由，把人抄鱿鱼是件非常容易的事情，只有爱心才能解决问题。按中国人的传统认知，G同学在这里用的分析方法是鸡蛋里面挑骨头，是不厚道的。白人对付黄种人从来没有考虑过“厚道”，人算不如天算，没有人可以面面俱到。G同学当年从加拿大不列颠哥伦比亚大学硕士毕业时，UBC的教授们就是用这个分析办法让G同学补考，参加二次答辩，丢掉了奖学金，不得不永远离开自己热爱的科研工作，具体过程请参考拙作《硕士学位可以这么得到吗？》、《没有准备好的学生·二次答辩》。G同学与加拿大总理在UBC是同学关系，白人与黄人的差别就有那么大，加拿大政府在消除种族歧视方面其实已经做得很好了，种族歧视是人的本性，只有爱心才能解决问题。G同学是个中国来的新移民，既无权，又无势，在反华势力猖獗的地方，一个微不足道的学术上的失误可以让一个中国无名小卒永远沉沦。G同学无意为故意杀人翻案，卢刚当年博士毕业时，他应该是不甘心一辈子在美国沉沦下去，才选择与白人教授们同归于尽。G同学选择当个沉默温顺的羔羊，连个保安工作都不让他做，G同学逆来顺受的结局就是沉沦。所以，中国人崇洋媚外的结局只能是自取灭亡。

把这种白人教授用来对付中国学生的办法，去对付爱因斯坦，可以轻松让爱因斯坦补考，丢掉赖以生存的工作。G同学从自己硕士学位答辩得出结论，当今学术界多是欺世盗名之辈，真正的天才在当今学术界根本活不下去，这也是毛主席不信任知识份子的原因之一。当然，G同学在这里犯了线性外推的错误，自己的硕士学位二次答辩不等于别人的博士学位都是假的，诺奖获得者作弊也不等于整个学术界在造假。G同学并不是为自己喊冤，G同学是为全人类的学生说话。

总之，低氧诱导因子研究的问题很多，G同学三天三夜也讲不完，限于G同学个人时间有限，今天的吐槽暂时到此为止。

到最后，只有爱心才能解决问题。愿上帝保佑人类！

结论
低氧诱导因子与历史上的“以太”、“燃素”、“ATP”、“柠檬酸循环”一样并不客观存在，在科学史上仅是过客而已，因为低氧诱导因子在科学上并没有被证实，2019年的诺贝尔生理学奖又是一场科学骗局而已。

一句话，人无完人，对于诺奖成果应该用历史与发展的眼光去看待，能够宽容就尽量宽容科学家们的学术不端，只有爱心才能推动人类文明不断向前发展。

2020年10月27日第二次修改

Reference
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[54]水成文，又一诺贝尔奖得主被质疑十多篇学术论文学术不端，与前几日被质疑的赛门扎同获生理学奖，生物世界，2020-40-25，https://mp.weixin.qq.com/s/Tlyw6M2eGNo_WVxfkjanpw
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[56]https://finance.sina.cn/tech/2020-10-19/detail-iiznctkc6345213.d.html?fromtech=1&sinawapsharesource=newsapp&wm=3200&from=groupmessage
[57]https://mp.weixin.qq.com/s/HNWsu4CyU9CuYhJnzk9cDg





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